Гормон вазопрессин секретируемый задней долей гипофиза увеличивает проницаемость эпителия егэ

Спрятать пояснение

Спрятать критерии

Круг проблем физиологии, биохимии и клини  ки аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона — АДГ) многообразен, имеющиеся дан  ные не могут быть в полном объеме представлены ни в большом обзоре, ни в достаточно объемной монографии. Сохранение термина АДГ наряду с вазопрессином оправдано, поскольку у ряда видов позвоночных функцию АДГ выполняют другие на- нопептиды гипофиза, в том числе лизин-вазопрес-

¹ Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 99-04-49198 и 00-15-97803) и Програм  мой президиума РАН. син, аргинин-вазотоцин, гидрин 2 [17, 54, 65]. Ва  зопрессину посвящены оригинальные статьи, об  зоры [4, 6, 63], монографии и сборники [54, 86]. Идентифицированы клинические синдромы, свя  занные с неадекватной секрецией АДГ (синдром Швартца-Бартера), дефицитом секреции АДГ (не  сахарный диабет), нечувствительностью клеток ка  нальцев к этому гормону (нефрогенный несахар  ный диабет) [3, 5]. Отсутствие реакции почки на АДГ может быть обусловлено дефектом многих элементов каскада, от которых зависит увеличение проницаемости для воды в ответ на прием гормона. Описаны формы диабета, обусловленные мутацией гена У₂-рецептора [21, 83], гена аквапорина 2 [80]. В настоящей статье будет уделено внимание вопро  сам механизма действия и клинической физиоло  гии вазопрессина, в решении которых наш коллек  тив принимал участие, и итоги исследований дали новое видение ряда этих проблем.

В 1895 г. G. Oliver и Е. Schafer обнаружили спо  собность экстракта задней доли гипофиза повы  шать артериальное давление, а в 1913 г. R. von den Velden обнаружил его антидиуретическое действие при несахарном диабете. Долгое время полагали, что прессорной агент и антидиуретическое начало — разные вещества, пока не была установлена их химическая идентичность. В 20-х годах XX века, когда было сформулировано представление о гор  моне, это активное начало было названо вазопрес  сином. Его синтез был осуществлен V. Du Vigneaud, биохимиком из университета Джорджа Вашингтона в Сент-Луисе, который был удостоен Нобелевской премии за синтез окситоцина и вазо  прессина. Аргинин-вазопрессин представляет со  бой нанопептид: Цис-Тир-Фен-Глу-Асп- Цис-Про-Apr-Гли; в 60-е годы в Чехословакии был синтезирован его аналог — 1-дезамино-8О-ар- гинин-вазопрессин (dDAVP, десмопрессин), полу  чивший широкое клиническое применение в каче  стве агониста Vj-рецепторов [54].

Функции вазопрессина

АДГ вырабатывается в ядрах гипоталамуса, его функция, начиная с бесхвостых амфибий, заклю  чается в осмотической регуляции, в сохранении во  ды в организме [17, 65]. У бесхвостых амфибий (ля  гушки, жабы) АДГ повышает проницаемость для воды клеток эпителия кожи, мочевого пузыря, по  чечных канальцев, усиливает транспорт ионов на  трия, что обеспечивает осморегуляцию [17, 66]. Во  да поступает во внутреннюю среду через покровы в пресной воде, всасывается в кровь в конечных от  делах канальцев и в мочевом пузыре. Вазопрессин и соответственно агонисты V,- и У₂-рецепторов да  ют различные эффекты, они оказывают влияние на тонус сосудов [24, 29], антидиуретическое действие [46, 54], влияют на функцию кровяных пластинок [16], способствуют выделению VIII фактора свер  тывания крови [54], оказывают инотропное дейст  вие в мышце желудочка сердца [31], влияют на по  ведение [35, 73, 81], модулируют вокальную функ  цию [36], при введении в определенные участки мозга индуцируют гипергликемию [87], влияют на температуру тела [75], внутриглазное давление [34] и состав жидкостей внутреннего уха [47].

Организм человека как целостная система взаи  модействует с окружающей средой и приспосабли  вается к ее меняющимся условиям, в том числе водному, солевому и температурному режиму. Ва  зопрессин определяет поддержание стабильного осмотического давления крови и тем самым вне  клеточной жидкости [6, 17]. Исследование физико  химических показателей сыворотки крови у здоро  вых людей в обычных и экстремальных условиях, а также у пациентов при ряде патологических со  стояний показало, что наиболее строго системы ре  гуляции контролируют осмоляльность внеклеточ  ной жидкости, концентрацию в ней свободного Са²⁺, pH, вариабельность концентрации ионов К⁺ и ряда других веществ [60]. При обследовании поч  ти 200 космонавтов и астронавтов после полета не было найдено отличий средних значений осмо  ляльности сыворотки крови по сравнению с исход  ными, дополетными величинами, но вариабель  ность этого показателя после приземления возрос  ла на 44% (60]. От осмоляльности крови и внекле  точной жидкости зависит объем клеток: растет ос  моляльность крови — объем клетки уменьшается, наступает гипоосмия — и он увеличивается. Это обусловлено тем, что через водопроницаемую плазматическую мембрану из клетки при гиперос- мии вода оттекает по осмотическому градиенту во внеклеточную жидкость. Когда возрастает реаб  сорбция воды в почке человека при синдроме не  адекватной секреции АДГ, снижается осмоляль  ность крови, наступает гипоосмия, внеклеточная жидкость становится гипотоничнее внутриклеточ  ного содержимого. Вода по водным каналам (аква- поринам) по осмотическому градиенту начинает поступать в клетки, это приводит к их набуханию. Изменение объема клеток вызывает сдвиги метабо  лизма в клетке, изменение ее функционального со  стояния, ее реакции на регулирующие внеклеточ  ные воздействия, включая действие гормонов и ме  диаторов.

Если свести воедино многие из перечисленных эффектов вазопрессина в основное физиологиче  ское назначение этого гормона, можно высказать мысль о том, что оно состоит в создании условий для стабилизации объема клеток в организме бла  годаря поддержанию эуосмии и приведении объе  ма крови в соответствие емкости сосудистого рус  ла. Это во многом определяет эффективную работу физиологических систем организма, продуктив  ность которых определяется высокой стабильно  стью физико-химических показателей жидкостей внутренней среды, которые зависят от систем ос  морегуляции и волюморегуляции. Только в усло  виях постоянства состава околоклеточной среды клетки могут точно реагировать на приходящие к ним сигналы (нервные стимулы, гормоны, локаль  но образующиеся физиологически активные веще  ства).

Когда человек попадает в условия пустыни, ра  ботает в горячем цехе, наступает дефицит воды в организме, появляется жажда. Желание пить воду возникает для компенсации потери жидкости, од  новременно активируются системы сохранения во  ды в теле. Сигнал об осмоляльности крови, воспри  нятый осморецепторами [4, 55], передается к ней  ронам ядер гипоталамической области головного мозга. При гиперосмии эти нейроны активируют  ся, из окончаний аксонов в задней доле гипофиза в кровь человека секретируется аригин-вазопрессин, его концентрация в крови у человека возрастает с 1 до 5 пг/мл. Секреция вазопрессина растет при ги  поволемии, стрессе [4].

Эффекты вазопрессина в почке «

С током крови АДГ достигает почек и в клетках собирательных трубок увеличивает проницаемость плазматических мембран для воды. В итоге возрас  тает всасывание воды в кровь из просвета почечных канальцев для восстановления водного баланса. В обращенных в сторону внеклеточной жидкости мембранах клеток почечных канальцев (собира  тельных трубок) имеются рецепторы вазопрессина [37]. После взаимодействия вазопрессина с V₂-pe- цепторами базолатеральных мембран в клетке уве  личивается концентрация цАМФ, этот вторичный посредник активирует протеинкиназу А, и в люми  нальную мембрану встраиваются водные каналы — аквапорин 2 [46, 63, 69]. Итог — увеличение про  ницаемости клеток канальца для воды, усиление ее всасывания в кровь, возвращение к норме осмо  ляльности крови. Эта схема описана в руководствах [4, 6, 54], согласно ей осмотический гомеостаз за  висит от эффективности осморегулирующего реф  лекса и концентрации в крови одного гормона — вазопрессина. Концентрация в плазме крови АДГ определяется соотношением его секреции гипофи  зом и скорости клиренса крови, т. е. ферментатив  ным расщеплением гормона и удалением его пече  нью или почкой. Считается, что проницаемость для воды осморегулирующего эпителия зависит только от сдвигов концентрации АДГ в плазме кро  ви [4, 63], однако один наш эксперимент поколебал эту общепринятую схему [64], см. ниже.

Рецепторы вазопрессина имеются в плазматиче  ских мембранах различных клеток почки. АДГ уве  личивает проницаемость для воды клеток связую  щего отдела нефрона и собирательных трубок [19], меняет соотношение объема фильтруемой жидко  сти в клубочках различных популяций нефронов при переходе от водного диуреза к антидиурезу [6], в мембранах клетках толстого восходящего отдела петли Генле стимуляция У₂-рецепторов приводит к образованию цАМФ и увеличению реабсорбции ионов Na, Са, Mg [37], в клетках собирательных трубок коры АДГ стимулирует транспорт ионов хлора [27], а в клетках собирательных трубок на  ружного мозгового вещества почки, где имеется транспортер мочевины [18], АДГ усиливает ее ре  абсорбцию. В постнатальном онтогенезе вазопрес  син восстанавливает гетерогенность нефронов у крыс с наследственным несахарным диабетом (ли  ния Браттлеборо) [85]. Вазопрессин влияет на гло  мерулярную фильтрацию благодаря изменению то  нуса сосудов и действию на клетки мезангия [6]. Их сокращение приводит к уменьшению поверхности капилляров, через стенку которых происходит ультрафильтрация жидкости в полость капсулы клубочка, снижается коэффициент гломерулярной ультрафильтрации. Этот эффект обусловлен обра  зованием цАМФ и не зависит от секреции ренина. Все перечисленные эффекты вазопрессина направ  лены на обеспечение максимальной реабсорбции осмотически свободной воды, осмотическое кон  центрирование мочи. Для этого требуется увеличе  ние осмоляльности мозгового вещества, повыше  ние проницаемости плазматических мембран для воды.

Эффекты стимуляции различных типов рецепторов вазопрессина

Описано несколько типов рецепторов вазопрес  сина — V„ V_la, V₂ [15, 44, 46, 61] и выявлены свя  занные с ними гены, их мутации [48, 53, 70, 79]. Стимуляция V.-рецепторов обеспечивает модуля  цию эффекта вазопрессина [1, 33], вазоконстрик  цию [61], гликогенолиз, освобождение АКТГ, со  кращение мышц кишечника. Специфический аго  нист рецепторов этого типа реместип применяют при остром геморрагическом гастрите, послеопера  ционной кишечной непроходимости, кровотече  нии, вызванном варикозным расширением сосудов пищевода. Стимуляция V.-рецепторов влияет на тонус сосудов [54], внутриглазное давление [34], блокада центральных У,-рецепторов уменьшает ги  потензивное состояние [23]. В свою очередь анта  гонисты У_1а/У₂-рецепторов [88], селективные анта  гонисты V,- и У₂-рецепторов нашли применение в экспериментальных исследованиях [43, 76, 77] и клинической практике [20] при лечении гипоос- мии, гипонатриемии [72], гипертензивных состоя  ний [84].

Стимуляция У₂-рецепторов вызывает увеличе  ние проницаемости для воды клеток осморегули  рующего эпителия, в том числе собирательных тру  бок в почке [46, 54], выделение VIII фактора свер  тывания крови. Это и определяет эффективность агониста этих рецепторов десмопрессина при неса  харном диабете, ночном энурезе, болезни Виллеб- рандта, при сложных формах нарушения гемостаза (уремическое кровотечение, цирроз) и лечении по  бочных эффектов действия лекарств и нарушении гемостаза (аспирин, тиклопедин) [68, 78]. Стиму  ляция У₂-рецепторов наряду с увеличением реаб  сорбции воды в собирательных трубках мозгового вещества почки способствует возрастанию реаб  сорбции мочевины, в клетках толстого восходяще  го отдела петли Генле увеличивается реабсорбция ионов Na, Mg, К, Са.

Механизм антидиуретического действия вазопрессина

На рубеже 50-60-х годов стало очевидно, что в ответ на действие пептидного гормона на клетку в ней образуется вещество, которое вызывает изме  нение химических процессов в клетке и в конечном счете изменяет ее функции. Выяснение механизма действия АДГ во многом зависело от результатов исследований, увенчанных присуждением не  скольких Нобелевских премий по физиологии и медицине — среди них открытие Э. У. Сазерлен  дом роли цАМФ в механизме действия гормонов [82], создание Р. Ялоу радиоиммунного метода оп  ределения пептидных гормонов, в том числе вазо  прессина, пришедшего на смену биологическому тестированию его активности, исследования С. Бергстрома, Б. Самуэльсона и Дж. Вейна, которые открыли простагландины, оказавшиеся физиоло  гическими конкурентами антидиуретического эф  фекта вазопрессина [2, 10, 19].

Пептидные гормоны не способны проникать че  рез клеточную мембрану, и физиологическая реак  ция клетки зависит от системы внутриклеточной сигнализации. Вазопрессин не проникает в клетку, в плазматическую мембрану клетки встроены ре  цепторы вазопрессина, обращенные с ее внешней стороны к внеклеточной жидкости. Состав этой жидкости постоянно обновляется, она образуется из крови и вскоре удаляется из ткани кровеносны  ми или лимфатическими сосудами, чтобы поддер  живалась необходимая концентрация АДГ. Во вне  клеточную жидкость из крови диффундирует АДГ, взаимодействует с рецептором, встроенным в плаз  матическую мембрану клетки, меняется конформа  ция молекулы рецептора и дальнейшие события происходят уже с внутренней стороны плазматиче  ской мембраны клетки. Эффект АДГ удалось вос  произвести при добавлении цАМФ к клетке либо при угнетении активности фосфодиэстеразы цАМФ, что увеличивало время его жизни в клетке из-за замедления расщепления цАМФ [63]. Гор  мончувствительный комплекс состоит из 3 компо  нентов — рецептора вазопрессина, блока сопряже  ния (G-белок) и аденилатциклазы. Конечным ре  зультатом взаимодействия гормона с рецептором служит активация фермента аденилатциклазы, что способствует превращению АТФ в цАМФ; послед  ний внутри клетки стимулирует специфическую функциональную реакцию клетки на АДГ. G-бел  ки состоят из 3 субъединиц (а, ₽, у). Стимулирую  щий и ингибирующий G-белки отличаются по а- субъединице. Важную роль в деятельности системы регуляции играет соотношение между количеством а-субъединиц стимулирующего и ингибирующего G-белков. Внутри клетки образуется цАМФ, под его влиянием активируется протеинкиназа А и уси  ливается специфическая функция данной клетки. В клетке собирательной трубки после взаимодей  ствия АДГ с ^-рецептором образуется цАМФ и происходит встраивание аквапорина 2 в люминаль  ную мембрану [12, 50, 52, 58], что увеличивает ее проницаемость для воды [56, 58] и начинается ее всасывание по осмотическому градиенту в кровь. В результате нормализуется концентрация раство  ренных веществ в крови, восстанавливается осмо  ляльность крови. В условиях патологии при неф  ротоксическом действии цисплатина снижается содержание аквапоринов [49].

Чтобы избежать ошибки и «чужой» цАМФ из другой клетки или из крови не мог бы активировать процессы в данной клетке, плазматическая мем  брана непроницаема для АТФ и цАМФ, последний оказывает действие внутри своей же клетки, инак  тивируется в ней фосфодиэстеразой цАМФ. Удли  нить время жизни цАМФ в клетке можно, если снизить активность фосфодиэстеразы цАМФ, к ингибиторам активности этого фермента относятся теофиллин, в меньшей степени кофеин.

Кроме цАМФ, имеются вторичные посредники иной химической природы, которые участвуют во внутриклеточной сигнализации при активации V.- рецепторов вазопрессином. В качестве вторичного посредника участвуют инозиттрифосфат, диацилг- лицерин, ионы Са [39]. Они в гранулярных клетках эпителия мочевого пузыря и в клетках почечных канальцев снижают эффект АДГ, связанный со стимуляцией транспорта ионов и воды [46].

Мысль о роли гиалуронидазы в механизме дей  ствия вазопрессина и увеличении проницаемости для воды высказал А. Г. Гинецинский [32], острая дискуссия продолжалась многие годы, и до настоя  щего времени вопрос о месте этого механизма в единой схеме действия АДГ остается дискуссион  ным. В то же время до последних лет ведется поиск значения этого фермента в действии АДГ [30, 41, 42, 45].

Модуляция эффекта вазопрессина

Стимуляция вазопрессином Vj-рецепторов мем  бран клеток почечных канальцев или мочевого пу  зыря при его действии со стороны внеклеточной жидкости приводила к аккумуляции в клетке цАМФ и встраиванию в люминальную мембрану аквапорина 2 [52, 69]. При одновременном дейст  вии на базальную плазматическую мембрану вазо  прессина и антагонистов V.-рецепторов усиливает  ся эффект вазопрессина, связанный с увеличением проницаемости для воды и реабсорбцией ионов в начальных частях дистального канальца [33]. Эти данные позволяют предположить, что в базальную плазматическую мембрану встроены V₂— и V.-ре  цепторы; первые в данном случае являются тригге  рами (они стимулируют процесс), а вторые — мо  дуляторами физиологического эффекта, они меня  ют силу реакции, не давая возможности для чрез  мерной реакции. Рецепторы вазопрессина имеются и на апикальной плазматической мембране, т. е. они обращены в сторону просвета канальца, и в сторону полости мочевого пузыря [И]. При дейст  вии агониста на эти рецепторы меняется реакция клеток на одновременную стимуляцию V₂-peuenTO- ров базолатеральных мембран клетки.

Аутакоиды и восстановление водонепроницаемости клеток после действия АДГ

Выше речь шла о неожиданном результате экс  перимента на мочевом пузыре, который показал, что сбалансированная регуляция осмотического давления крови основана не только на секреции и инактивации АДГ, но и на локальной продукции физиологически активных веществ [9, 64]. В этих опытах впервые было установлено, что водонепро  ницаемость клеток эпителия осморегулирующих органов зависит от эндогенной продукции в очень низких концентрациях аутакоидов, выявлены мо  лекулярные механизмы функции этой системы [52, 64]. В опытах на изолированном мочевом пузыре лягушки, который участвует в осморегуляции у ам  фибий наряду с почками [17], а клетки его эпите  лия реагируют на АДГ так же, как и клетки эпите  лия собирательных трубок почек млекопитающих, установлено сходство молекулярных механизмов реакции на АДГ у человека и бесхвостых амфибий [63]. Проницаемость для воды слизистой оболочки мочевого пузыря лягушки, как и клеток собира  тельных трубок почки млекопитающих, может уве  личиваться этим гормоном в 50 раз и более [64]. В опытах in vitro мочевой пузырь с введенным внутрь него гипотоническим физиологическим раствором помешали в раствор Рингера, со стороны серозной оболочки мочевого пузыря находился физиологи  ческий раствор, внутри пузыря со стороны слизи  стой оболочки — гипотонический раствор, что соз  давало возможность для движения воды по осмо  тическому градиенту при увеличении проницаемо  сти клеток эпителия для воды. К раствору у сероз  ной оболочки добавляли 10“»М аргинин-вазото- цин, проницаемость для воды возрастала в десятки раз. Через некоторое время этот физиологический раствор, содержащий АДГ, меняли на свежий рас  твор Рингера без гормона. Возросшая проницае  мость для воды медленно, в течение 15-20 мин снижалась. Возникло предположение о том, что за  медленное снижение проницаемости даже в опы  тах in vitro зависит от связывания части АДГ с ре  цептором и надо более энергично отмыть остав  шийся АДГ частыми сменами физиологического раствора. Эта процедура была выполнена, вначале проницаемость для воды стала снижаться, а затем увеличилась до значений, сопоставимых с действи  ем АДГ [64]. Для объяснения этой парадоксальной ситуации возникло предположение о том, что, мо  жет быть восстановление водонепроницаемости тоже является регулируемым процессом и клетки выделяют местно-действующее физиологически активное вещество, восстанавливающее водоне  проницаемость эпителия. Было показано, что при отсутствии АДГ и удалении аутакоидов молекуляр  ный механизм повышения проницаемости тот же — найдена корреляция между возрастанием прони  цаемости и аккумуляцией в клетке цАМФ [64], в люминальной мембране клетки обнаружено обра  зование агрегатов внутримембранных частиц [52], которые служат местом скопления встраивающих  ся в мембрану аквапоринов.

Биохимическая идентификация веществ, сни  жающих проницаемость для воды, показала, что клетки мочевого пузыря лягушки выделяют эйко  заноиды, в частности простагландин Е₂ [64]. Они были выявлены в жидкости, взятой после инкуба  ции мочевых пузырей в физиологическом раство  ре, а после добавления простагландинов Е₂, E.F_2aK раствору у серозной оболочки возросшая прони  цаемость мочевого пузыря для воды снижалась до нормальных низких значений [13].

Обычно большое внимание уделяют механизму увеличения проницаемости для воды при добавле  нии АДГ [3, 5, 6], но мало разработан вопрос о ре  гуляции перехода от состояния высокой проницае  мости канальцев для воды при ее реабсорбции к во  донепроницаемости канальцевой стенки, когда обеспечивается выделение воды из организма. По  лагают, что достаточно прекратить секрецию и уда  лить из крови АДГ и сама собой восстановится во  донепроницаемость канальцевой стенки. Имеются данные об эндоцитозе аквапоринов [26], но важно выяснить, какая система регулирует этот процесс. Это имеет и важное клиническое значение, так как при ряде патологических состояний увеличение ре  абсорбции воды приводит к гипоосмии, гипонат  риемии, лечение которых представляет собой не  простую задачу при отсутствии клинически доступ  ных акваретиков, антагонистов У₂-рецепторов или иных способов угнетения эффекта АДГ.

Почка сформировалась в эволюции как поли- функциональный орган, подчиненный множест  венному контролю экстраренальных факторов ре  гуляции — нервных и эндокринных и системе ау  торегуляции, в частности почечного кровотока, клубочковой фильтрации. В почке синтезируется и действует большое число физиологически актив  ных веществ, которые контролируют ряд ее функ  ций и меняют реакцию клеток канальцев на гор  моны и медиаторы. В почке образуются и местно действуют продукты метаболизма арахидоновой кислоты [2, 10, 51], имеется и специфическое по отношению к мембранам клеток разных отделов нефрона распределение рецепторов этих физиоло  гически активных веществ. Для простагландина Е₂ выявлено несколько типов рецепторов, установле  ны их локализация в почке [62] и особенности вто  ричных посредников при активации разных типов рецепторов. Это предопределяет возможность как активации (или угнетения) тех или иных функций клеток данного типа, так и модуляции эффекта ва  зопрессина и других гормонов, действующих на эти же клетки.

При отсутствии вазопрессина в крови почки вы  деляют гипотоническую мочу. Наши данные пока  зали, что поддержание низкой проницаемости, пе  реход в состояние водонепроницаемости и сохра  нение такого состояния оказались регулируемыми процессами, зависимыми от извне действующих на клетку веществ, заставляющих ее повиноваться приходящим к мембране клетки стимулам. Их осо  бенность в том, что эти стимулы исходят отданной или соседней клетки, заставляют ее же подчинят- сья им и перестраивать свою работу. Оказалось, что увеличение осмотической проницаемости без АДГ связано с тем, что от мембран клетки удаляются синтезируемые ею простагландины [9, 74], а вос  становление водонепроницаемости при удалении АДГ нуждается в присутствии простагландинов. В проведенных нами опытах с применением ингиби  торов циклооксигеназы (вальторен, индометацин) и блокадой фосфолипазы А, с помощью кинакрина было показано, что уменьшение секреции простаг  ландинов приостанавливает восстановление водо  непроницаемости.

Синдром неадекватной секреции вазопрессина

Это состояние, зависящее от резкого увеличе  ния в крови концентрации АДГ, сопровождается гипоосмией и наблюдается при ряде форм пато  логии — заболеваниях центральной нервной сис  темы (тромбоз сосудов мозга, острый психоз, травма, острая перемежающаяся порфирия, син  дром острого идиопатического полиневрита, суб  дуральная гематома, энцефалит, субарахноидаль  ное кровотечение, менингит), болезнях органов грудной полости (пневмония, астма, туберкулез), опухолях и метастазах опухолей ряда органов (поджелудочная железа, желудок, мелкоклеточная карцинома легких и др.) (см. таблицу). Безуслов  но, требуется коррекция гипоосмии и гипонат  риемии [22, 25, 40].

Изменение концентрации вазопрессина в плазме крови при фи  зиологических и патологических состояниях (изменено по [7])

Увеличение концентрации вазопрессина

Артериальная гипотензия

Беременность

Болевой синдром

Бронхогенная карцинома

Гестоз

Гиперосмия

Гиповолемия

Дегидратация

Застойная сердечная недос  таточность

Лекарственная терапия (апо  морфин, винкристин, нико  тин, циклофосфамид) Менингит

Недостаточность глюкокор  тикоидов

Нефрогенный несахарный диабет

Пневмония

Опухоль мозга (первичная, метастазы)

Опухоли APUD-системы

Острая перемежающаяся порфирия

Синдром избыточной секре  ции АДГ

Синдром Жюльена-Барре Стресс

Тошнота

Туберкулез легких Туберкулезный менингит Энцефалит

Снижение концентрации вазопрессина

Гиперволемия

Г ипоосмия

Нефротический синдром

Потребление избытка воды Психогенная полидипсия

Центральный несахарный диабет

Причиной снижения осмоляльности крови яв  ляется увеличенная реабсорбция воды в почке как следствие высокой концентрации в крови вазо  прессина. Клинически важно дифференцировать этот синдром от состояний, сопровождающихся гипоосмией, таких как психогенная полидипсия, водная интоксикация, гипокортицизм. Дифферен  циально-диагностический прием состоит в измере  нии осмоляльности сыворотки крови: если она вы  ше 295 мОсм/кг Н₂О, то полиурия гипофизарного генеза, жажда у пациента обусловлена гиперосми- ей. Если осмоляльность плазмы кров.и ниже 280 мОсм/кг Н₂О, можно думать о первичной поли  дипсии, водной интоксикации, синдроме неадек  ватной секреции вазопрессина. При этом синдроме осмоляльность мочи превысит осмоляльность кро  ви, будет выделяться осмотически концентриро  ванная моча из-за действия вазопрессина на почку, в то время как для первичной полидипсии харак  терна полиурия с низкой осмоляльностью мочи из- за приема большого количества воды и вызванного этим снижения секреции вазопрессина.

Ночной энурез, хроническая почечная недостаточность (ХПН)

Естественно, возникал вопрос о клиническом значении результатов исследования взаимодейст  вия вазопрессина и аутакоидов, выяснении воз  можных нарушений функции этой системы у чело  века, способах лечения таких состояний, если они будут найдены. Исследования были выполнены в педиатрической и нефрологической клиниках и охарактеризованы 2 формы патологии — в одном случае (ночное энурез) развитие заболевания свя  зано с дефицитом АДГ или снижением его эффек  та, в другом (ХПН) состояние почки столь измене  но, что осмотическое концентрирование, а затем и осмотическое разведение мочи при действии АДГ оказываются неосуществимыми.

Одной из частых форм патологии у детей явля  ется ночной энурез, которым страдает в некоторых странах от 15 до 28% детей. Согласно одной из ги  потез, его механизм объеняют тем, что при ночном энурезе и некоторых иных формах патологии на  блюдается инвертированный ритм секреции вазо  прессина (у здоровых секреция АДГ возрастает но  чью) [14, 28, 71] — ночью он не увеличивается, как в норме, а снижен, в результате чего наблюдается большой диурез, а из-за дефекта восприятия уве  личенного поступления жидкости в мочевой пу  зырь во время глубокого сна наблюдаются эксцес  сы в виде ночного энуреза. Наряду с таким вари  антом патогенеза существует и иной. Было показа  но, что у этих детей снижена реабсорбция ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, это обу  словливает увеличение ночного мочеотделения [68]. Снижение всасывания ионов в клетках этих канальцев почки могло быть обусловлено недоста  точной секрецией в кровь вазопрессина либо его неэффективным действием, если какие-то факто  ры препятствуют реакции клетки на гормон, такую роль могла играть избыточная секреция аутакоидов у этих пациентов [67]. Установлено, что у 85% па  циентов с ночным энурезом нормализацию транс  порта воды и ионов в почке и благоприятное кли  ническое действие оказывает десмопрессин; хоро  ший результат у части детей наблюдался при их ле  чении блокаторами циклооксигеназы и благодаря этому уменьшении секреции аутакоидов [68].

У части пациентов с ночным энурезом выявлен иной генез — ночная полиурия обусловлена сни  жением реабсорбции ионов Na и Mg с сопровож  дающими анионами, т. е. наблюдается не водный диурез, а салурез [63]. Выявлена высокодостовер  ная корреляция между возрастанием экскреции ионов Na и Mg, что позволило предположить ло  кализацию снижения реабсорбции этих ионов в клетках толстого восходящего отдела петли Генле, где действует АДГ и ему может противостоять про  стагландин Е₂. Известно, что реабсорбция ионов Na стимулируется в клетках этого канальца вазо  прессином [37, 38], поэтому показано возмещение его дефицита. Оказалось, что возрастание салуреза сопровождается увеличением выделения с мочой простагландина Е₂ [57]. Можно было предполо  жить, что применение десмопрессина либо вольта- I рена (ингибитор простагландинсинтетазы) усилит реабсорбцию ионов Na, Mg и воды и окажет лечеб- i ное действие при ночном энурезе: десмопрессин > оказался эффективным у 85% пациентов, вольта- рен — у 35% [63]. Очевидно, патогенез заболевания полиморфен и выбор типа лекарственной терапии должен зависеть от характера нарушений системы регуляции у данного пациента [63, 78]. Нами была высказана мысль о существовании заболеваний, патогенез которых основан на избыточной локаль  ной секреции аутакоидов, что и определяет клини  ческую картину болезни; они были названы ауто- коидозами [8].

С другой стороны, были найдены заболевания, при которых АДГ неэффективен, а усиление сек  реции аутакоидов играет компенсаторную роль и помогает дольше сохранять функциональную эф  фективность почки. Примером служат конечные стадии ХПН: секреция в почке простагландина Е₂ снижает реабсорбцию ионов в толстом восходящем отделе петли Генле [67] и способствует увеличению диуреза, выделению конечных продуктов обмена, позволяет дольше сохранить жизнь пациентов без подключения к искусственной почке. У пациентов с ХПН, у которых снижение скорости клубочковой фильтрации составляет 30 мл/мин и менее, имеется изостенурия и вазопрессин оказывается неэффек  тивным в регуляции функции почки. Наши данные позволяют корректно объяснить известный клини  цистам факт — пациентам с ХПН не показано при  менение нестероидных противовоспалительных средств. Ясно, что их потребление привело бы к снижению секреции простагландинов, а потому к уменьшению диуреза и тем самым к нарастанию уремии.

Важное значение аутакоиды имеют в регуляции артериального давления (эндотелии, простаглан  дин F_2a, тромбоксан А₂, простагландин 1₂, эндоте  лий гиперполяризующий фактор и др.) наряду с эфферентными нервами, ангиотензином II, кате  холаминами, вазопрессином. Выявление множест  венности эндокринных факторов, которые участ  вуют в регуляции функций почки, регуляции сосу  дистого тонуса, выдвигает проблему взаимозависи  мости эффекта вазопрессина и аутакоидов.

Заключение

Представленные данные существенны для об  щей эндокринологии. Обычно рассматривают 2 уровня физиологических регуляций в организме человека — нервную и эндокринную регуляцию. В первом случае сигнал передается по эфферентным нервным волокнам к клеткам определенных орга  нов и тканей, во втором — гормон попадает в кровь и одновременно разносится по всему организму. Факты, приведенные в обзоре на примере регуля  ции водного обмена при участии вазопрессина, по  казывают значение еще одного уровня системы ре  гуляций, связанного с локальным выделением фи  зиологически активных веществ клетками эффек  торного органа в межклеточную жидкость, дейст  вующих на ту же (аутокринно) или соседнюю (па- ракринно) клетку и противодействующих вазо  прессину. Это обеспечивает баланс в системе регу  ляции, восстановление водонепроницаемости эпи  телия. Аутакоиды влияют на мембранные рецепто  ры, стимулируют образование специфических вто  ричных мессенджеров. Если ранее регуляцию вод  ного обмена рассматривали только как функцию действия одного гормона — АДГ, то теперь стано  вится очевидным, что функционирует пара ве  ществ: вазопрессин — аутакоид, в частности про  стагландин Е₂. Тем самым в эндокринной регуля  ции водного обмена тоже играет роль пара физио  логически активных веществ — вазопрессин и ау  такоид, а не 2 гормона, как во многих других слу  чаях — инсулин/глюкагон, альдостерон/ предсерд  ный натрийуретический фактор, паратгормон/ кальцитонин. Это пример еще одного типа регуля  ций в сочетании с нервной и эндокринной систе  мами. Обращает на себя внимание тот факт, что, подобно регуляции водного обмена, столь же важ  ную роль в энергетическом обмене играет откры  тый в середине 90-х годов лептин, образующийся в клетках белого жира и сигнализирующий о состоя  нии жировых депо. Когда эти клетки заполнены жиром, секретируются лептины и тормозится центр аппетита. Появление в эволюции регуляции с образованием физиологически активных ве  ществ, определяющих отношение организма к воде и еде, не в одном эндокринном органе, а в большом числе клеток эффекторных органов, вероятно, по  вышало надежность системы. Аутакоиды наряду с вазопрессином имеют важное значение в регуля  ции водно-солевого обмена не только у здоровых организмов, но и при патологии человека, а устра  нение этих дефектов оказывает лечебное действие при фармакологической блокаде гиперпродукции аутакоидов.

Эндокринная система координирует функции различных органов посредством гормонов, являющихся химическими веществами, которые выделяются в кровоток из специализированных клеток, находящихся внутри эндокринных желез (внутренней секреции). Находясь в крови, гормоны влияют на функцию тканей-мишеней, которые могут быть либо другой эндокринной железой, либо рецептором. Некоторые гормоны действуют на клетки того же органа, который является их источником (паракринный эффект), а иногда даже на сами продуцирующие их клетки (аутокринный эффект).

Гормоны могут быть:

Гормоны избирательно связываются с рецепторами, располагающимися внутри или на поверхности клеток-мишеней. Рецепторы, находящиеся внутри клетки, взаимодействуют с гормонами, регулирующими функции гена (например, кортикостероидами, витамином D, гормоном щитовидной железы). Рецепторы на поверхности клеток связываются с гормонами, которые регулируют функцию энзимов или влияют на ионные каналы (например, гормон роста, тиреотропин-рилизинг гормон).

Главной железой эндокринной системы, является гипофиз. Этот орган имеет переднюю, промежуточную и заднюю долю, в каждой из которых вырабатываются гормоны.

Этот придаток мозга расположен внизу под мозгом в костном кармашке, называем из-за своей специфической формы турецким седлом. Гипофиз напрямую связан с другой мозговой областью – гипоталамусом, образуя гипоталамо-гипофизарную систему, регулирующую практически все функции организма.

Причины нарушения гормональной функции гипофиза

• Опухоли — это самая частая причина гипофизарных нарушений. Новообразование может быть злокачественным раком или доброкачественной аденомой.
• Травмы турецкого седла, в результате которых была нарушена целостность этой части мозга.
• Кровоизлияние, возникшее при разрыве кровеносных сосудов в гипофизарной области.
• Перенесенные мозговые инфекции — менингит, энцефалит.
• Последствия операций.
• Лучевое воздействие.

Консультация заведующей отделением в Университетской клинике, кандидата медицинских наук, врача-эндокринолога за 2000 рублей!

Гормоны передней доли

Адренокортикотропный (АКТГ) – вещество, регулирующее работу надпочечников. Его синтез контролирует ортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), вырабатываемый гипоталамусом и проникающий в гипофиз. Выделившийся АКТГ попадает в надпочечники и воздействует на их чувствительные клетки – рецепторы, стимулируя выработку многочисленных надпочечниковых гормонов.

Повышенный уровень АКТГ заставляет надпочечники работать в авральном режиме, производя большое количество гормональных веществ, особенно кортизола и кортизона. Это приводит к развитию болезни Иценко-Кушинга, при которой наблюдается ожирение с отложением жира на верхней части живота при достаточно худых ногах.

Симптомы повышенного адренокортикотропного гормона:

• Лицо больных становится лунообразным, красным;
• На теле появляются растяжки – стрии;
• Повышается давление;
• Кости становятся ломкими;
• Ранки плохо зарастают.

Диагностика и лечение в Университетской клинике уже на первом приеме!

Тиреотропный гормон ТТГ стимулирует работу щитовидной железы. Это вещество вырабатывается под действием тиреотропин-рилизинг-гормона, вырабатываемого гипофизом. Попадая на рецепторы железы, ТТГ стимулирует выработку щитовидных гормонов тироксина и трийодтиронина.

• При понижении выработки ТТГ у больных возникает гиперфункция щитовидки, сопровождающиеся повышением температуры, тревожностью, высоким давлением, выпучиванием глазных яблок, похудением.
• При повышении выработки ТТГ щитовидная железа работает плохо. Возникает гипофункция, называемая микседемой или слизистым отёком. Замедляются все обменные процессы в организме, в теле накапливается слизь, вода и токсины, что вызывает тяжёлые поражения организма, падение давления, угнетение работы органов.

Гонадотропные гормоны – фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ), вырабатываются под воздействием гонадотропин-рилизинг-гормона гиппоталамуса. ФСГ и ЛГ обеспечивают созревание яйцеклетки в яичниках и нормализуют менструальную функцию.

У мужчин это гормоны стимулируют выработку главного мужского гормона — тестостерона и созревание сперматозоидов внутри яичек. Гормональный дисбаланс этих двух веществ приводит к нарушению половой функции, женскому и мужскому бесплодию.

Соматотропный гормон (СТГ) — гормональное вещество, ответственное за рост организма. Больше всего его вырабатывается в детстве, когда ребенок быстро растет. Во взрослом возрасте секреция СТГ снижается.

Недостаток соматотропного гормона вызывает низкорослость (карликовость), а избыток — гигантизм. Особенно опасна гиперфункция этого гормона, возникающая в зрелом возрасте. В это время больной уже не может расти, поэтому у него возникает увеличение кистей, стоп, некоторых частей лица. Такое заболевание называется акромегалией.

Недостаток соматотропного гормона также приводит к нарушению жирового обмена и недостатка белка.

Пролактин — гормональное вещество, отвечающие за подготовку груди к лактации и кормлению.

Увеличение его концентрации вне лактационного периода называется галактореей и сопровождается выделением молока из сосков. У больных возникает лактационная аменорея, как при кормлении грудью, что не даёт возможность забеременеть. Женщины, больные галактореей, мучаются от постоянных выделений из груди.

Уникальный комплексный подход к женским проблемам, связанным с эндокринной гинекологией и общей эндокринологией. Записывайтесь в Университетскую клинику!

Гормоны задней доли

Гипофиз вырабатывает множество гормонов задней доли, часть которых недостаточно изучена. Сильнее всего влияют на организм человека следующие гормональные вещества, образующиеся в этой части мозгового придатка:

• Вазопрессин – антидиуретический гормон, регулирующий водный обмен, чувство жажды и почечную функцию. Под его воздействием почки начинают усиленно всасывать воду. Нормальная концентрация вазопрессина способствует формированию чувства насыщения жидкостью и правильного питьевого поведения. При недостатке развивается несахарный диабет — заболевание, при котором выделяется большое количество урины с низкой плотностью. Больной постоянно хочет пить и за сутки выделяет до 25 литров мочи.
• Окситоцин — гормон средней гипофизарной доли, играющий важную роль в процессе родов. При его недостатке возникает слабость родовой деятельности. Благодаря этому гормональному веществу в организме запускается процесс выработки грудного молока.

Гормон средней доли гипофиза

В этой небольшой гипофизарной части, представляющей собой тонкую прослойку между задней и передней долями, вырабатывается меланоцитстимулирующий гормон, защищающий клетки кожи от воздействия солнца.

Это вещество действует на клетки-миелоциты, стимулируя выделение пигмента — защитного механизма, направленного против разрушительного действия УФ-излучения. Именно на этом воздействии основан эффект загара.

Избыточное выделение выделения этого гормона приводит к образованию пигментных пятен. Такая ситуация возникает во время беременности и приеме некоторых лекарств, когда кожа приобретает повышенную чувствительность к солнечным лучам.

Отсутствие этого гормона, как правило, связано с генетическими аномалиями, Больные, имеющие белую кожу, не могут загорать, а сразу получают ожоги, попав на солнце. К сожалению, изменит генетику невозможно

Существует еще одна болезнь — гипопитуитаризм, при котором нарушается синтез всех гормонов гипофиза. В этом случае у детей наблюдается задержка развития, а у взрослых – тяжёлое поражение надпочечников и щитовидной железы, бесплодие, половая и менструальная дисфункция.

Диагностика и лечение гормональных нарушений гипофиза

Вначале проводится диагностика заболевания. Для этого пациент сдает анализы на гормоны, концентрация которых, возможно, была нарушена. В зависимости от симптомов, проверяется содержание тиреотропного, адренокортикотропного, соматотропного, гонадотропных гормонов, пролактина.

Это позволить выяснить, какое гормональное вещество вырабатывается неправильно.

При подозрении на гипофизарные патологии проводится томография гипофиза. Назначается УЗИ других эндокринных органов — щитовидной железы, надпочечников. Проводится УЗИ малого таза и мошонки для выяснения состояния яичек и яичников.

После постановки диагноза проводится лечение нарушений. Назначается гормонозаместительная терапия, при которой недостающие гормоны замещают искусственными гормоносодержащими средствами. При гиперфункции показаны лекарства, подавляющие избыточное воздействие гормонов.

Решение любых эндокринных проблем для женщин и мужчин в Университетской Клинике в Санкт-Петербурге!

С помощью современных медицинских технологий можно нормализовать гормональный фон при различных заболеваниях гипофиза. Для этого нужно только посетить клинику, обследоваться и выполнять лечение, назначенное эндокринологом.

      Вазопрессин , также называемый антидиуретический гормон ( АДГ ), аргинин — вазопрессин ( AVP ) , представляет собой гормон , который синтезируется в виде пептида  ( прогормона) в нейронах гипоталамуса , и преобразуется в AVP. Затем он движется вниз по аксону этой клетки, который заканчивается в заднем гипофизе , и высвобождается из пузырьков в циркулирующую кровь  в ответ на гиперосмоляльность. AVP реализует  две основные функции. 

     Во- первых, вазопрессин увеличивает количество растворенного вещества , поглощаемого обратно в кровь  из фильтрата в почечных канальцах  нефронов .  Последствие этой почечной реабсорбции воды — концентрированная моча и ее уменьшенный объем. Повышение проницаемости начальных и кортикальных собирающих канальцев (ICT & CCT), а также наружного и внутреннего медуллярного собирающих протоков (OMCD & IMCD) в почках, позволяет вести процесс реабсорбции воды и экскреции более концентрированной мочи, то есть реализовать антидиурез.  Это происходит за счет усиления транскрипции и вставки водяных каналов ( Aquaporin-2 ) в апикальную мембрану сбора канальцев и сбора эпителиальных клеток протоков. Аквапорины позволяют воде опускаться вниз по осмотическому градиенту и выходить из нефрона, увеличивая количество воды, повторно поглощенной из фильтрата (образуя мочу) обратно в кровоток. Этот эффект опосредуется рецепторами V2.  Вазопрессин также увеличивает концентрацию кальция в клетках собирательных протоков путем его эпизодического высвобождения из внутриклеточных запасов. Вазопрессин, действуя через цАМФ, также увеличивает транскрипцию гена аквапорина-2, увеличивая тем самым общее количество молекул аквапорина-2 в собирающих клетках протоков. Физиологическим стимулом для секреции вазопрессина является повышенная осмоляльность плазмы, контролируемая гипоталамусом. Снижение объема артериальной крови (которое может возникнуть при циррозе , нефрозе и сердечной недостаточности ) стимулирует секрецию даже в условиях пониженной осмоляльности плазмы: она заменяет осмоляльность, но с более мягким эффектом. Другими словами, вазопрессин секретируется, несмотря на наличие гипоосмоляльности (гипонатриемии), когда объем артериальной крови низкий.

     Во-вторых, AVP сужает артериолы , что увеличивает периферическое сосудистое сопротивление и повышает артериальное давление *( умеренная вазоконстрикция)

     В третьих , некоторые формы AVP могут высвобождаться непосредственно в мозг из гипоталамуса и могут играть важную роль в социальном поведении , сексуальной мотивации, а также в реакции матери на стресс. Вазопрессин высвобождается в мозг в циркадном ритме нейронами супрахиазматического ядра . Вазопрессин, высвобождаемый из центральных нейронов гипоталамуса, также участвует в агрессии, регуляции артериального давления и регуляции температуры.

      Было показано, что распределения высокой плотности рецептора вазопрессина AVPr1a в вентральных областях переднего мозга полевки облегчают и координируют нейронной  цепи вознаграждения во время формирования предпочтения партнера, что имеет решающее значение для формирования парных связей.  Последние данные свидетельствуют о том, что вазопрессин может оказывать обезболивающее действие. Обнаружено, что анальгезирующее действие вазопрессина зависит как от стресса, так и от пола.

      Наконец, вазопрессин индуцирует дифференцировку стволовых клеток в кардиомиоциты и способствует гомеостазу сердечной мышцы. Он имеет очень короткий период полураспада, от 16 до 24 минут.

     Факторы , влияющие на секрецию вазопрессина

• Этанол (спирт) снижает кальций-зависимую секрецию AVP путем блокирования управляемых напряжением кальциевых каналов в нервно-гипофизарных окончаниях
• Ангиотензин II стимулирует секрецию AVP в соответствии с его общим прессорным  действием на организм.
• Предсердный натрийуретический пептид ингибирует секрецию AVP, частично за счет ингибирования индуцируемой ангиотензином II стимуляции секреции AVP.
• Кортизол ингибирует секрецию антидиуретического гормона

Категория сообщения в блог: 

Согласно общепринятому мнению, вазопрессин (или антидиуретический гормон – АДГ) оказывает два важнейших классических физиологических эффекта – антидиуретический и вазопрессорный. Однако рецепторы к вазопрессину экспрессируются во многих органах и системах человеческого организма. Это означает, что физиологические эффекты данного гормона намного шире, чем можно предположить. В статье рассматриваются малоизвестные неклассические эффекты АДГ, свидетельствующие о его роли в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, костного метаболизма, углеводного и липидного обменов, системы гемостаза, эндотелиальной функции, механизмов стресса, хронического воспаления, инфекции и клеточной пролиферации. Кроме того, проанализированы недостаточно изученные на сегодняшний день физиологические эффекты АДГ, связанные с регуляцией болевой рецепции, когнитивной функции, социального поведения и участием в механизмах клеточного и системного старения. 

Введение

Вазопрессин (аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон – АДГ, аргипрессин) представляет собой пептидный гормон с очень коротким периодом полураспада – 16–24 минуты [1]. Он синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядра гипоталамуса в виде предшественника – препроАДГ, который сначала там же трансформируется в проАДГ, а затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в нейрогипофиз. Во время транспортировки происходит так называемый процессинг: проАДГ расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид молекулярной массой 1100 Да) и белок нейрофизин. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь происходит путем экзоцитоза и опосредуется зависимыми от кальция механизмами. В крови и тканевой жидкости АДГ легко проникает сквозь стенки капилляров почечных клубочков.

Согласно общепринятому мнению, вазопрессин оказывает два важнейших физиологических эффекта – антидиуретический и вазопрессорный. Первый связан с удержанием воды в организме за счет увеличения ее реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов почек, второй – с повышением периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения объема циркулирующей крови вследствие задержки жидкости в организме. При этом в физиологических условиях вазопрессорный эффект АДГ не превалирует, поскольку при увеличении секреции АДГ артериальное давление повышается не более чем на 5–10 мм рт. ст. [2].

Все эффекты вазопрессин оказывает через рецепторы V1 и V2. Вазопрессиновые рецепторы являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротримерными G-белками.

V1A- и V1B-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала. V1A(V1R)-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, а также в центральной нервной системе. V1B(V3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает нейромедиатором.

V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала, локализованы преимущественно в почках и служат мишенью для многих лекарственных средств, направленных на борьбу с несахарным диабетом [3].

Рецепторы к вазопрессину экспрессируются во многих клетках и тканях организма человека (табл. 1) [4].

Совершенно очевидно, что при таком распределении рецепторного аппарата вазопрессин характеризуется не только двумя указанными классическими эффектами. Кроме регуляции диуреза, объема циркулирующей крови и тонуса сосудистой стенки АДГ обладает и другими не менее важными неклассическими физиологическими эффектами (рисунок) [4–7].

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система играет крайне важную роль в управлении гомеостазом организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кортико­стероидов, участвующих в обменных процессах.

Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы способствует развитию постоянного субклинического системного воспаления из-за длительного дефицита кортикостероидов при хроническом стрессе [4]. На секрецию АКТГ в основном влияет кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ). Но и вазопрессин имеет значение для секреции АКТГ в стрессовой ситуации, поскольку непосредственно воздействует на V1В-рецепторы гипофиза и синергично усиливает эффекты гипоталамического КТРГ.

В экспериментах показано, что внутрибрюшинное или пероральное введение антагониста V1В-рецепторов к вазопрессину предотвращает рост уровня АКТГ в ответ на вводимый вазопрессин [8]. Кроме того, у мышей, лишенных V1В-рецепторов к вазопрессину, уровень АКТГ не повышался после введения вазопрессина. Предотвратить рост АКТГ у мышей можно было также введением антагонистов V1В-рецепторов к вазопрессину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что КТРГ не может компенсировать блокаду V1В-рецепторов к вазопрессину. Вазопрессин повышает секрецию АКТГ в ответ на острый стресс и не играет существенной роли в регуляции уровней АКТГ и кортикостероидов в отсутствие стресса [8]. Это подтверждают эксперименты на крысах линии Brattleboro
с врожденным отсутствием вазопрессина, у которых базальный уровень АКТГ и кортикостероидов не отличался от таковых у животных контрольной группы [8]. Однако при остром стрессе индуцированный уровень АКТГ у крыс линии Brattleboro
оказался значительно ниже, чем у здоровых особей контрольной группы (результаты достоверны). В то же время при хроническом (длительном или повторном) стрессовом воздействии уровень АКТГ у крыс контрольной группы повышался в большей степени за счет вазопрессина, чем за счет КТРГ. Поэтому крысы, лишенные вазопрессина, были менее устойчивы как к острому, так и к хроническому стрессу [8].

Наряду с эффектом синергизма в отношении АКТГ вазопрессин продемонстрировал эффект регуляции секреции гормонов надпочечников за счет воздействия на V1А- и V1В-рецепторы (V1А-рецепторы расположены в коре надпочечников, V1В-рецепторы – в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников). Существует предположение, что вазопрессин продуцируется и секретируется в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников в ответ на воздействие ацетилхолина и стресс [9]. Вазопрессин действует на V1В-рецепторы хромаффинных клеток, секретирующих также адреналин и нор­адреналин в ответ на острый и хронический стресс (ауто- и паракринные механизмы). Значение V1В-рецепторов к вазопрессину в надпочечниках показано в эксперименте на мышах, лишенных V1В-рецепторов. Базальные уровни эпинефрина и норэпинефрина были одинаковыми у V1В-дефицитных мышей и здоровых особей контрольной группы. Тем не менее в условиях острого и хронического стресса уровни эпинефрина и норэпинефрина были значительно меньше у нокаутированных по V1В-рецепторам мышей [9].

Кроме того, вазопрессин воздействует на V1А-рецепторы коры надпочечников и стимулирует гипертрофию и гиперплазию клеток преимущественно клубочковой зоны. Как следствие – увеличиваются синтез и секреция альдостерона и кортикостероидов. Данный эффект вазопрессина может быть заблокирован на фоне применения антагонистов V1А-рецепторов к вазопрессину или выявлен у мышей, лишенных V1А-рецепторов. Крысы линии Brattleboro с врожденным дефицитом или полным отсутствием вазопрессина демонстрируют уменьшение секреции альдостерона [10].

Высказываются предположения о роли вазопрессина в патофизиологии синдрома Иценко – Кушинга. Этот синдром может развиться вследствие АКТГ-независимой опухоли или гиперплазии надпочечников. Показано, что в этих опухолевых клетках либо заметно выражена экспрессия V1А-рецепторов к вазопрессину, либо имеют место мутации V1А-рецепторов, что способствует увеличению чувствительности к вазопрессину и повышению секреции кортикостероидов [11].

Таким образом, вазопрессин не только регулирует функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, но и характеризуется периферическими эффектами в отношении секреции гормонов надпочечников по механизмам ауто- и паракринных влияний.

Система гемостаза

Как известно, десмопрессин – синтетический аналог вазопрессина – первоначально использовали в лечении несахарного диабета. Позднее было показано, что десмопрессин можно применять при болезни Виллебранда и умеренной гемофилии, а также при операциях c большой потерей крови для уменьшения гемотрансфузий. Десмопрессин также используют при кровотечениях, вызванных тромбоцитопатией на фоне терапии аспирином, тиклопидином, при уремии и хронических заболеваниях печени [4]. Десмопрессин оказывает кровоостанавливающее действие за счет увеличения в сыворотке крови уровней фактора фон Виллебранда, фактора свертывания крови VIII и активатора тканевого плазминогена, которые синтезируются в эндотелиоцитах и хранятся в них в особых секреторных гранулах – тельцах Вейбеля – Паладе [12]. Эти особые цитоплазматические включения в эндотелиальных клетках были обнаружены в 1964 г. и названы по именам открывших их ученых – швейцарского анатома Эвальда Вейбеля и румынского физиолога Джорджа Эмиля Паладе (в 1974 г. стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии за открытие секреторного клеточного пути). Тельца Вейбеля – Паладе служат для хранения синтезированных клеткой белков, которые могут быть быстро секретированы из клетки при ее активации (кроме указанных факторов свертывающей системы крови в них содержится мембранный белок Р-селектин, относящийся к белкам клеточной адгезии и служащий лигандом для секвестрации лейкоцитов на участке повреждения). Фактор фон Виллебранда оказывает кровоостанавливающее действие, связывая тромбоциты и, будучи белком-носителем для фактора свертывания крови VIII, восстанавливает его почечный клиренс и ферментативное расщепление.

Десмопрессин действует на эндотелиальные клетки и стимулирует не только синтез, но и активное высвобождение тканевого активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда и фактора свертывания крови VIII из телец Вейбеля – Паладе. В результате в сыворотке крови резко повышается уровень указанных факторов гемостаза. При этом в клинической практике данный эффект развивается медленнее и выражен слабее, если вместо парентеральных форм десмопрессина используются интраназальные. Поэтому в чрезвычайной ситуации именно парентеральное введение десмопрессина может оказаться предпочтительным для управления системой гемостаза [13].

Десмопрессин воздействует на факторы свертывания крови также через активацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в экстраренальных V2-рецепторах, широко представленных в эндотелиальных клетках [14].

Инфекция

Верхние и нижние мочевые пути считаются стерильной средой. Их инфицирование связано с ретроградным восхождением основного уропатогена – кишечной палочки из мочевого пузыря. Выраженный аффинитет уропатогенной кишечной палочки к эпителию мочевого пузыря и канальцев почек обусловлен факторами адгезии и инвазии. Для грамотрицательных бактерий, к которым относится кишечная палочка, неотъемлемым структурным компонентом цитоплазматической мембраны являются липополисахариды, активно участвующие в иммунных реакциях. В клетках органов и систем человека экспрессируются Toll-like-рецепторы (Toll-like receptor – TLR), получившие свое название благодаря сходству с белком, кодируемым открытым в 1985 г. геном Toll у дрозофилы [4]. TLR – класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, распознающих консервативные структуры микроорганизмов и активирующих клеточный иммунный ответ. Именно этим объясняется их ключевая роль во врожденном иммунитете. У человека описано десять типов TLR. TLR 4-го типа (TLR4) связывается с основной консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий – липополисахаридами и запускает каскад ферментных реакций. В результате активизируется ядерный фактор каппа B (nuclear factor kappa B, NF-kappa B), способствующий синтезу провоспалительных цитокинов [4]. Цитокиновый каскад активирует клетки иммунной системы и развивается воспалительная реакция, приводящая к деструктивным процессам в бактериальной клетке. Таким образом, TLR служат механизмом активации врожденного иммунитета, повышающим эффективность иммунной защиты и предотвращающим, в частности пиелонефрит [15].

Десмопрессин ингибирует липополисахарид-индуцированную активацию NF-kappa B, препятствуя высвобождению провоспалительных цитокинов и снижая выраженность воспаления. Антагонисты V2-рецепторов к вазопрессину нивелируют его эффекты на воспаление, вызывая повышенную секрецию провоспалительных медиаторов и нейтрофилов. Не исключено, что вазопрессин участвует в модификации воспалительных реакций, существенно влияет на врожденный иммунитет и подавляет воспаление ткани почек.

Эксперименты показали, что у крыс, лишенных воды, значительно повышается риск пиелонефрита, а достаточный диурез способен ускорить выздоровление при Enterococcus-индуцированном пиелонефрите [16].

Пожилые пациенты склонны к обезвоживанию. Это может быть одной из причин высокой частоты развития у них пиелонефрита. Гипергидратация снижает уровень вазопрессина, что может усилить врожденный иммунитет при пиелонефрите.

Таким образом, гормональный контроль врожденного иммунитета со стороны, в частности, вазопрессина, способен в определенной степени объяснить различную предрасположенность к пиелонефриту [16].

Боль

Вазопрессин оказывает существенное влияние на восприятие боли посредством V1А- и V1В-рецепторов, расположенных в нейрональных клетках гипоталамуса, гиппокампа, миндалины и других структурах мозга [4, 17]. Исследования показали, что вазопрессин способен повышать болевой порог чувствительности, поскольку в ответ на стрессовое воздействие или боль центральный (гипоталамический) и периферический (плазменный и тканевой) уровни вазопрессина повышаются [17]. Однако считается, что обезболивающее действие вазопрессина не опосредовано периферическим вазопрессином, так как гематоэнцефалический барьер препятствует его обратному поступлению в головной мозг.

Например, в экспериментах показано, что инъекция вазопрессина не уменьшает болевой порог при болевых воздействиях на крыс, но на фоне применения вазопрессина удается изменить восприятие боли [17]. При введении вазопрессина непосредственно в желудочки мозга в экспериментальных работах на лабораторных животных болевой порог существенно повышался [17].

В эксперименте у крыс линии Brattleboro с врожденным дефицитом вазопрессина имела место выраженная реакция даже на незначительные болевые воздействия. Но после интравентрикулярного введения вазопрессина болевой порог значительно возрастал, что свидетельствовало о вазопрессин-зависимом обезболивающем эффекте. Кроме того, внутримозговые анальгетические эффекты вазопрессина блокировались после интравентрикулярного введения антисыворотки к вазопрессину [18].

D.K. Ahn и соавт. (2001) в экспериментальных работах продемонстрировали, что анальгетические эффекты вазопрессина могут блокироваться антагонистами V1А-рецепторов, но не антагонистами V2-рецепторов к вазопрессину. Это навело авторов на мысль, что вазопрессин оказывает обезболивающее действие исключительно за счет V1А-рецепторов [19].

L.R. Watkins и соавт. (1986) показали, что не только внутримозговые, но и подоболочечные инъекции вазопрессина дают антиноцицептивный эффект, который, возможно, распространяется и на спинной мозг [20].

При острых головных болях интраназальное введение вазопрессина оказывалось эффективным. У пациентов снижалась степень выраженности боли. Это скорее всего подтверждает существование пути, соединяющего обонятельный нейроэпителий и головной мозг и позволяющего вазопрессину миновать гематоэнцефалический барьер [21].

Костный метаболизм

Гипофизарные гормоны, включая вазопрессин, воздействуют на костный метаболизм. Прямое влияние оказывают вазопрессин и окситоцин, косвенное (опосредованное) – тироксин, половые гормоны и гормоны надпочечников, синтез которых контролируется соответствующими гипофизарными тропными гормонами. Окситоцин влияет на активность остеобластов, а мутации гена рецептора окситоцина могут сопровождаться значительной остеопенией. Вазопрессин является ключевым регулятором костной ткани, контролируя активность как остеобластов, так и остеокластов посредством V1А- и V2-рецепторов, обильно представленных в обеих группах остеоцитов. Модулируя активность внутриклеточных ферментов киназ, вазопрессин способен стимулировать остеокласты, отвечающие за резорбцию кости и развитие остеопороза. В то же время антагонисты V1А- и V2-рецепторов к вазопрессину повышают активность остеобластов и способствуют новому синтезу костной ткани, блокируя активность остеокластов, механизмы которой пока не вполне понятны [22].

Кроме того, примерно 50% хронических синдромов гипонатриемии – следствие синдрома Пархона, связанного с неадекватной, обычно избыточной, секрецией вазопрессина. Как известно, около 30% натрия в организме хранится в костной ткани. То есть при хронической гипонатриемии вследствие синдрома Пархона могут наблюдаться ускоренная резорбция костной ткани остеокластами и избыточное выделение натрия из остеоцитов [23].

J. Barsony и соавт. (2011) показали, что гипонатриемия напрямую стимулирует остеокластогенез и остеокластную резорбцию костей у молодых крыс за счет непосредственной активации клеток-предшественников остеокластов [24]. Подобный эффект не обусловлен гипоосмолярностью плазмы, но всегда развивается на фоне гипонатриемии. Авторы также установили, что на фоне гипоосмолярности увеличивается концентрация внутриклеточного кальция, что приводит к апоптозу остеокластов. Таким образом, гипонатриемия ответственна за повышенный остеокластогенез и повышенную активность остео­кластов. Увеличение остеокластогенеза можно выявить даже при легкой степени гипонатриемии [24].

Существует также предположение, что гипонатриемия повышает пролиферацию остеокластов за счет индукции окислительного стресса. Витамин С (аскорбиновая кислота) считается мощным антиоксидантом. Поступление витамина С в клетку является натрий-зависимым процессом и опосредуется натрий-зависимым транспортером аскорбиновой кислоты. Этот транспортер модулируется внеклеточным натрием, и даже незначительное снижение уровня внеклеточного натрия вызывает заметное снижение поглощения клеткой меченого витамина С. В результате уменьшения внутриклеточной концентрации витамина С содержание свободных радикалов кислорода в клетке увеличивается, а степень выраженности окислительного стресса становится прямо пропорциональной уровню гипонатриемии. При этом в остеоцитах обнаруживаются признаки окислительных повреждений ДНК [24].

В ряде исследований установлена связь между выполнением упражнений на выносливость и развитием остеопении [25]. В частности, спортсмены, которые употребляют большое количество гипотонической жидкости во время и после тренировок, склонны к гипонатриемии. Ее развитию способствует постоянная секреция вазопрессина. Костная ткань предположительно служит природным буфером для существенных изменений концентрации натрия в плазме. Результаты исследования показали, что у выносливых спортсменов как до, так и после тренировки уровни натрия в плазме были в пределах нормы. Правда, после тренировки абсолютный уровень натрия был ниже, чем до тренировки. Изменение уровня натрия до и после тренировки напрямую связано с изменением минерального состава кости. На основании полученных результатов был сделан вывод, что вазопрессин может быть связан с остеопенией непосредственно через воздействие на остеокласты и косвенно через развитие гипонатриемии, что способствует выведению натрия из остеоцитов [25].

У пациентов с хронической гипонатриемией имеет место повышенная заболеваемость остеопорозом. Кроме того, установлена связь гипонатриемии с падениями и переломами у пожилых пациентов. Так, у 9,1% пациентов, наблюдаемых в клинике экстренной медицинской помощи, отмечались гипонатриемические переломы костей [26].

Метаболический синдром

Метаболический синдром – комплекс гормонально-метаболических нарушений, определяемый наличием тесно связанных компонентов, таких как ожирение, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, провоспалительные и протромботические факторы, дислипидемия (прежде всего повышение уровня триглицеридов и липопротеинов, содержащих аполипо­протеин B, и снижение уровня липопротеинов высокой плотности, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром апноэ сна. Метаболический синдром достоверно повышает риск сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Традиционные факторы риска метаболического синдрома хорошо известны. Тем не менее дискуссия, это точно определенный синдром или маркер многочисленных факторов риска сахарного диабета и ишемической болезни сердца, продолжается до сих пор. Биомаркерами метаболического синдрома являются инсулинорезистентность, лептин, изменения обмена эпинефрина и норэпинефрина, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, мочевой кислоты, C-реактивного белка, ингибитора 1 активатора плазминогена и альдостерона [27].

Бытует мнение, что генетические, экологические и гормональные факторы, психологический стресс, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, дисфункция вегетативной нерв­ной системы занимают далеко не последнее место в патогенезе метаболического синдрома [28].

Физиологические эффекты вазопрессина – вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, стимуляция гликогенолиза в печени, воздействие на липиды, регулирование секреции АКТГ в гипофизе и метаболизма инсулина и глюкагона – не исключают возможность его участия в развитии метаболического синдрома [27, 28].

Психологический стресс может быть этиологическим фактором метаболического синдрома. Как правило, КТРГ и вазопрессин, влияя на гипофиз, активируют секрецию АКТГ. Эффекты вазопрессина на секрецию АКТГ опосредованы V1В-рецепторами. В свою очередь повышение плазменного уровня АКТГ сопряжено с увеличением стимуляции коры надпочечников и повышением уровня кортизола в сыворотке крови, что приводит к ожирению, инсулинорезистентности и гипергликемии. АКТГ, стимулированный выбросом вазопрессина, не реагирует по механизмам отрицательной обратной связи на уровень плазменного кортизола в отличие от секреции АКТГ, индуцированной КТРГ. Кроме того, вазопрессин способен непосредственно участвовать в синтезе и секреции кортизола за счет V1А-рецепторов коры надпочечников [29].

Сложно точно измерить плазменный уровень вазопрессина из-за короткого периода полураспада (24 минуты), быстрого выведения из плазмы, а также адгезии к тромбоцитам. Копептин является суррогатным маркером вазопрессина, и его уровень коррелирует с уровнем вазопрессина в плазме крови. Измерить плазменный уровень копептина легко, поскольку его молекула достаточно стабильна, имеет длительный период полувыведения и не прикрепляется к тромбоцитам.

U. Saleem и соавт. (2009) отметили повышенный уровень копептина у пациентов с метаболическим синдромом [27]. Пациенты с самым высоким уровнем копептина (третий или четвертый квартиль плазменных референс­ных значений) в 70–100% имели шансы приобрести метаболический синдром по сравнению с теми, у кого уровень копептина находился в нижнем квартиле референсных значений. С увеличением числа компонентов метаболического синдрома плазменный уровень копептина неуклонно возрастал. Более высокий плазменный уровень копептина также продемонстрировал наличие достоверной положительной связи с более высоким уровнем триглицеридов и более низким уровнем липопротеинов высокой плотности и наличие достоверной отрицательной связи со степенью физической активности [27].

В исследовании, проведенном в Швеции в 1991–1994 гг., участвовали 2064 пациента. Период наблюдения составил 15,8 года [29]. По мнению авторов, уровень копептина в начале исследования служил важным прогностическим фактором в отношении риска развития абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа – в течение всего периода наблюдения [29]. Исходный уровень копептина также позволил спрогнозировать риск развития сахарного диабета у пациентов без исходных нарушений метаболизма глюкозы. Таким образом, тест с копептином может быть использован в качестве теста-скрининга для выявления лиц с высокой степенью риска сахарного диабета, даже если у них исходно имелась нормогликемия. Выявлено также, что связь между базальным уровнем копептина и риском сахарного диабета не зависела от степени ожирения. Уровень копептина исходно был связан с выраженностью микроальбуминурии при долгосрочном наблюдении, что зависело от исходных компонентов метаболического синдрома. В эксперименте у крыс хроническая инфузия десмопрессина приводила к увеличению протеинурии, а блокада эффектов вазопрессина снижала степень выраженности протеинурии и улучшала функцию почек [29].

Сахарный диабет

Рецепторы к вазопрессину представлены в поджелудочной железе и печени: V1А-рецепторы обнаружены в гепатоцитах, а V1В-рецепторы – как в альфа-, так и бета-клетках островков Ларгенганса поджелудочной железы. В печени вазопрессин усиливает гликолиз, что сопровождается повышением уровня глюкозы крови (глюкагоноподобный эффект). Данный эффект вазопрессина можно наблюдать, даже если рецепторы к глюкагону заблокированы (хотя рецепторы к глюкагону и вазопрессину в печени разные).

Инфузия вазопрессина вызывает достоверное и существенное повышение плазменного уровня глюкозы у лиц с нормогликемией, что доказано в клинико-экспериментальных исследованиях.

В эксперименте у мышей, нокаутированных по генам V1А- и V1В-рецепторов, нарушался метаболизм глюкозы и повышался катаболизм жирных кислот, что могло свидетельствовать о роли вазопрессина при метаболических заболеваниях [8].

У пациентов с мутацией гена AVPR1A, кодирующего экспрессию V1А-рецептора к вазопрессину, частота гипергликемии натощак в частности и сахарного диабета в целом выше, чем у лиц, не имеющих мутации указанного гена [30].

R. Roussel и соавт. (2011) установили обратную зависимость между потреблением жидкости и риском гипергликемии в течение девяти лет наблюдения. У пациентов, употреблявших более одного литра жидкости в сутки, риск сахарного диабета был на 27% ниже, чем у тех, кто выпивал менее 500 мл жидкости. Авторы сделали вывод, что при приеме небольшого количества жидкости риск сахарного диабета возрастает. Причем он ассоциируется с более высоким уровнем вазопрессина в плазме крови [31].

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа наблюдается избирательное истощение бета-клеток поджелудочной железы, которое характеризуется нарушениями секреции инсулина при относительно сохранной секреции глюкагона альфа-клетками. Эффекты инсулина и глюкагона являются антагонистическими, но секреция инсулина вызывает ингибирование секреции глюкагона. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа секреция глюкагона значительно увеличивается, что дает дополнительный гипергликемический эффект. При сахарном диабете 1 типа даже физиологические уровни вазопрессина способны вызывать значительное увеличение уровня глюкозы в крови, стимулируя секрецию глюкагона, усиливающего синтез глюкозы в печени (глюконеогенез) [32].

В отличие от интактной группы контроля у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом инфузия вазопрессина способствовала повышению в два раза секреции глюкагона. Более того, у крыс с лабораторной моделью сахарного диабета базальный уровень вазопрессина был выше. Таким образом, поджелудочная железа диабетических крыс более чувствительна к вазопрессину с точки зрения его влияния на секрецию глюкагона. Полученные результаты показали, что более низкие уровни вазопрессина способствуют повышению секреции глюкагона, а более высокие – увеличению секреции инсулина. На основании этого можно сделать вывод, что альфа-клетки поджелудочной железы более чувствительны к эффектам вазопрессина, чем бета-клетки. При базальных уровнях изучаемых гормонов вазопрессин в большей степени влияет на секрецию глюкагона, чем на секрецию инсулина. Не исключено, что в ближайшее время антагонисты V1В-рецепторов к вазопрессину, способные ингибировать секрецию глюкагона, будут рассматривать как препараты для лечения сахарного диабета [32].

У крыс с сахарным диабетом выявлена гипертрофия супраоптического и паравентрикулярного ядра гипоталамуса (место непосредственного синтеза вазопрессина). Это позволило некоторым исследователям высказать предположение, что при сахарном диабете возможна гиперактивность нейронов данной зоны, секретирующих вазопрессин [33]. Кроме того, концентрация вазопрессина в тканях поджелудочной железы человека и крыс значительно превосходит его концентрацию в сыворотке крови. При этом вазопрессин находится в периваскулярном пространстве поджелудочной железы, а не в островковых или ацинарных клетках. Вполне вероятно, что поджелудочная железа может независимо от гипофиза секретировать вазопрессин как локальный гормон, необходимый ей для синтеза глюкагона [32, 33].

У пациентов с ожирением при инфузии КТРГ и вазопрессина отмечается гиперактивный ответ гипофиза в виде резко повышенного выброса в кровь АКТГ. Как следствие – более высокий уровень кортизола в крови и гипергликемия. Это говорит о том, что вазопрессин может воздействовать на механизмы гипергликемии за счет влияния на островковые клетки поджелудочной железы, а также на V1В-рецепторы в гипофизе [27]. Локализация рецепторов к вазопрессину, влияющих на уровень глюкозы в крови, представлены в табл. 2 [4].

Липидный обмен

Влияние вазопрессина на липидный обмен обусловлено несколькими механизмами.

С одной стороны, вазопрессин стимулирует симпатическую нервную систему, активно участвующую в метаболизме жиров [34]. На фоне симпатической гиперактивности закономерно повышается секреция эпинефрина надпочечниками, что сопровождается активацией метаболизма триглицеридов в жировой ткани. Периферические нервные терминали, как и кровеносные сосуды, необходимы для функционирования клеток жировой ткани. В ряде исследований показано, что любое нарушение функции этих структур влияет на липидный обмен.

Так, при введении адреналина и норадреналина повышается уровень свободных жирных кислот, побочным продуктом метаболизма которых и являются триглицериды [35]. В опытах на крысах зафиксирован антилиполитический (липоаккумулирующий) эффект вазопрессина, опосредованный V1А-рецепторами и обусловленный способностью вазопрессина ингибировать тканевые липазы, что приводит к нарушению распада триглицеридов, усилению липолиза и повышению сывороточных уровней глицерина и кетоновых тел. Коме того, вазопрессин ингибирует эффекты изопротеренола. При введении изопротеренола V1А-вазопрессин-дефицитным мышам липолиз в бурой жировой ткани усиливался в три раза [35].

Как известно, стимуляция метаболизма липидов в бурой жировой ткани повышает температуру тела. После введения вазопрессина лабораторным животным температура тела снижалась за счет ингибирования метаболизма липидов. Даже у крыс с поражениями переднего отдела гипоталамуса введение вазопрессина вызывало аналогичный эффект [36].

С другой стороны, периферические механизмы регуляции обмена жиров вазопрессин осуществляет посредством регуляции метаболизма инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов и эпинефрина. Вазопрессин также ингибирует тканевую липазу и активно влияет на уровень глюкозы крови – основного субстрата для сжигания жиров [8]. Инсулин является самым мощным липоаккумулирующим гормоном. Инсулинотерапия сахарного диабета закономерно приводит к ожирению за счет ингибирования метаболизма жиров, поскольку инсулин снижает концентрацию цАМФ в клетках [36]. Сигнальными молекулами для инсулина являются киназа Akt и p70S6-киназа, нарушения функ­ции которых на фоне мутаций V1А-рецепторов к вазопрессину чреваты инсулинорезистентностью. Кроме того, вазопрессин стимулирует гликогенолиз в печени за счет стимуляции секреции глюкагона и адреналина. В итоге увеличивается уровень глюкозы крови. У мышей, дефицитарных по V1В-рецепторам к вазопрессину, происходит стимуляция липогенеза за счет увеличения чувствительности к инсулину [37].

Артериальная гипертензия

Тесное взаимодействие симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вазопрессина способствует повышению системного артериального давления. Однако в физиологических условиях от вазопрессина не зависит поддержание уровня артериального давления, хотя дефицит вазопрессина приводит к мощному расширению сосудов при септическом шоке [38, 39].

Представители негроидной расы характеризуются более высоким уровнем вазопрессина и более высоким уровнем артериального давления. Диурез у лиц негроидной расы ниже, а концентрация мочи выше, особенно в дневное время, чем у представителей европеоидной расы.

Как показали результаты исследований, даже когда артериальное давление в пределах нормы, пульсовое давление выше у лиц негроидной расы. Выявлена достоверная связь между высокой концентрацией мочи и уровнем пульсового давления у чернокожих мужчин. Чернокожие мужчины и женщины сравнимы друг с другом по объему мочи и концентрационной способности почек. Однако в отличие от женщин мужчины лучше удерживают солевой состав и концентрацию мочи [40].

У здоровых людей, которые употребляют меньше жидкости, натрий из организма выводится медленнее, чем у тех, кто принимает больше жидкости [41]. Выявлена связь между скоростью потока мочи и скоростью экскреции натрия с мочой у здоровых людей. Так, выведение натрия с мочой не зависело от скорости потока мочи до тех пор, пока поток мочи превышал 1 л. Как только поток мочи становился менее 1 л, экскреция натрия уменьшалась. Это говорит о том, что более высокий уровень вазопрессина необходим для адекватной абсорбции натрия в почках. Натрий абсорбируется, только когда уровень вазопрессина достигает определенного порогового значения.

Более высокий уровень вазопрессина у представителей негроидной расы в отличие от представителей европеоидной расы может быть связан с установкой гипоталамической системы осмостата на более низкие уровни сывороточной осмоляльности. Более высокий уровень вазопрессина у чернокожих помогает им выживать в неблагоприятных условиях засух, дефицита воды и голода. Подобная адаптация позволяет снизить экскрецию натрия. Очевидно, поэтому ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не так эффективны у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией, как у европейцев [40].

Вазопрессин также может влиять на повышение чувствительности к солям при хронических заболеваниях почек. Высокий уровень вазопрессина вызывает активацию прегломерулярных рецепторов типа V1А и V2 в почках [42]. Кроме того, при уровне вазопрессина в крови, более высоком, чем требуется для поддержания антидиуретического ответа, может иметь место сокращение гладких мышц, опосредованное V1А-рецепторами. Тем не менее такая реакция быстро нивелируется неповрежденной вегетативной нервной системой и интактными сердечно-сосудистыми рефлексами, вызывающими активацию блуждающего нерва и брадикардию.

При нарушении вегетативной нервной системы после острой инфузии вазопрессина значительно повышается уровень среднего артериального давления. Результаты клинических исследований показали, что для увеличения этого уровня на 10 мм рт. ст. пациентам с вегетативными нарушениями (по сравнению со здоровыми лицами) необходима в 1000 раз более высокая концентрация вазопрессина. Эти данные свидетельствуют о том, что более высокий уровень вазопрессина способен существенно влиять на сердечно-сосудистую систему при первичной артериальной гипертензии и одновременном нарушении функции вегетативной нервной системы [43, 44].

Хроническая болезнь почек

Традиционные факторы риска прогрессирования хронической болезни почек, такие как сахарный диабет, артериальная гипертензия и альбуминурия, хорошо известны. Тем не менее данные ряда исследований позволяют предположить, что при увеличении уровня вазопрессина ухудшается клиническое течение хронической болезни почек. Как известно, количество употребляемой воды и уровень вазопрессина находятся в обратной зависимости. Низкий 24-часовой объем мочи и недостаточное потребление воды коррелируют с ухудшением течения хронической болезни почек и связаны с высокими уровнями вазопрессина. Повышение мочевого осмотического давления обусловлено не только прогрессированием хронической почечной недостаточности, но и началом хронического гемодиализа в течение 72 месяцев после ее формирования [45].

В экспериментах показано, что непрерывное введение десмопрессина ухудшает течение альбуминурии и хронической болезни почек, а селективная блокада V2-рецепторов к вазопрессину оказывает противоположный эффект. Кроме того, повышенные уровни копептина – суррогатного маркера вазопрессина – связаны с альбуминурией и уменьшением скорости клубочковой фильтрации у больных после трансплантации почки [46]. Таким образом, стимуляция V2-рецепторов к вазопрессину ассоциируется с ухудшением функции почек.

Алкоголь и табак по-разному влияют на скорость клубочковой фильтрации: алкоголь блокирует V2-рецепторы, а табак стимулирует их [47, 48].

Вазопрессин также способен ухудшить течение хронической болезни почек за счет стимуляции РААС посредством V2-рецепторов. Данный эффект десмопрессина может быть заблокирован ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Увеличение активности РААС вызывает сужение эфферентных артериол клубочков, что чревато развитием гиперфильтрации и гломерулопатии с протеинурией [49, 50]. Такой неблагоприятный эффект в большей степени актуален для лиц с высоким потреблением белка, мужчин и представителей негроидной расы [51, 52].

Хроническое воспаление

Воспалительные состояния, такие как пневмония, энцефалит, малярия и респираторный дистресс-синдром у взрослых, обусловлены повышенным образованием воспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6), которые, как стало известно, связаны с вазопрессином [53]. Интерлейкин 6 стимулирует вазопрессин-секретирующие нейроны, что способствует повышению плазменного уровня вазопрессина и потенциально развитию гипонатриемии, хотя механизм остается неясным. Тем не менее существует предположение, что интерлейкин 6 диффундирует через гематоэнцефалический барьер или активно секретируется мозговыми перицитами [54].

С одной стороны, вазопрессин предположительно оказывает иммуномодулирующее действие, которое наиболее активно проявляется в легких и состоит в способности вазопрессина снижать тканевую концентрацию интерлейкина 6 [55]. Противовоспалительные эффекты вазопрессина могут быть опосредованы через его участие в регуляции секреции АКТГ, который стимулирует кору надпочечников и выбрасывает в кровь подавляющие воспаление кортикостероиды. Нарушения этих взаимоотношений чреваты хроническим субклиническим воспалением. Подобный механизм, в частности, описан у пациентов с ревматоидным артритом, протекающим на фоне низкого уровня кортизола в крови. С другой стороны, вазопрессин является и провоспалительным пептидом, который может стимулировать, например, избыточную секрецию усугубляющего воспаление пролактина [56].

Социальное поведение

Вазопрессин может играть существенную роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в ответ на психологический стресс.

Вазопрессин вместе с окситоцином влияет на психологические и когнитивные функции: эндогенный вазопрессин усиливает тревогу, а эндогенный окситоцин оказывает анксиолитическое действие [57]. Таким образом, с этими нейропептидами связаны разные психологические реакции. Баланс между ними определяет социальные и эмоциональные реакции. Нарушение баланса описано при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности и обсессивно-компульсивном расстройстве [57]. У пациентов, страдающих этими заболеваниями, уровни вазопрессина в плазме и паравентрикулярном ядре гипоталамуса значительно повышены.

В эксперименте при введении инъекций гипертонического раствора наблюдались симптомы паники. Поэтому высказано предположение, что вазопрессин способен индуцировать панические симптомы [58].

Во время острого приступа шизофрении плазменный уровень вазопрессина повышается, а нейролептики (галоперидол) снижают его, что ассоциируется с улучшением контроля психиатрических симптомов. Фенциклидин может вызвать серьезные симптомы шизофрении из-за повышения уровня вазопрессина в плазме, а также изменения церебральной экспрессии и распределения рецепторов к вазопрессину.

При аутизме нередко выявляются мутации гена V1А-рецептора к вазопрессину, что повышает вероятность возможного участия вазопрессина в нарушениях социального поведения при аутизме [59].

Внутримозговые инъекции вазопрессина у животных вызывали агрессивное поведение и повышенную тревожность. Микроинъекция антагониста V1А-рецептора, отвечающего за выражение повышенной тревожности к вазопрессину, снижала беспокойство у крыс. Эксперименты показали, что на фоне блокады V1А-рецептора ухудшается память. У самцов грызунов вазопрессин отвечает за предпочтения партнеров и отеческую заботу после спаривания, а антагонисты вазопрессиновых рецепторов кардинально изменяют это поведение [60].

Когнитивная функция

Когнитивные функции могут зависеть от степени гидратации и дегидратации мозговой ткани [61]. Обезвоживание мозга способно привести к серьезным нарушениям и смерти. Но даже умеренное обезвоживание и потеря 1–2% массы тела может вызвать сбои когнитивной функции [62].

Пожилые пациенты с сахарным диабетом и дети в большей степени склонны к обезвоживанию. Можно предположить у них возникновение поведенческих проблем из-за обезвоживания. Умеренное обезвоживание может произойти в процессе ежедневной деятельности и быть связано с ухудшением когнитивных функ­ций, зрительной бдительности, ростом напряженности, тревоги и усталости [63].

Имеются данные о возможной связи вазопрессина с головой болью [64, 65].

Клеточная пролиферация

Влияние вазопрессина на пролиферацию и рост клеток обусловлено способностью через V1А-рецепторы непосредственно стимулировать синтез белка и клеточных факторов роста [65]. Такие эффекты вазопрессина описаны в отношении эпителия кишечника, почек и некоторых клеток и тканей [67–69].

Между тем установлено, что опухолевые клетки также содержат рецепторы к вазопрессину. Например, клетки мелко-клеточного рака легкого имеют V1А-рецепторы и секретируют нейропептиды [70].

Вазопрессин играет определенную роль в регенерации органов, в частности печени, а также в образцах неонатальных кардиомио­цитов мыши [8].

Биологическое старение

Вазопрессин может регулировать процессы старения в результате взаимодействия с трансмембранным белком KLOTHO, который широко экспрессируется в организме и выступает в качестве гормона, но в основном влияет на почки и центральную нервную систему. Этот белок является основным фактором, определяющим продолжительность жизни [71]. Он циркулирует в крови и связывается с рецепторами в различных клетках, повышая их устойчивость к окислительному стрессу, ускоряющему процесс старения. Связывание KLOTHO с рецепторами подавляет внутриклеточный каскад инсулина, что также повышает устойчивость к окислительному стрессу.

Лабораторные крысы с дефицитом белка KLOTHO имеют меньшую продолжительность жизни, преждевременно стареют и умирают менее чем за пять месяцев [71]. Помимо этих эффектов дефицит белка KLOTHO вызывает мышечную дистрофию, остеопению, сосудистую кальцификацию, потерю слуха, другие возрастные расстройства [71, 72].

Согласно последним данным, плотность белка KLOTHO существенно снижена у обезвоженных мышей. Вследствие обезвоживания повышаются осмолярность, плазменный уровень вазопрессина, альдостерона и 1,25(OH)D. Таким образом, вазопрессин способствует снижению плотности белка KLOTHO. Пожилые пациенты с сахарным диабетом склонны к обезвоживанию и могут подвергаться повышенному риску повреждения почек, ускоренного старения и ранней смерти, возможно в связи с вторичным повышением уровня вазопрессина и его влиянием на белок KLOTHO – маркер продолжительности жизни [73–75].

Заключение

Cогласно общепринятому мнению, вазопрессин характеризуется двумя важнейшими классическими физиологическими эффектами – антидиуретическим и вазопрессорным. Однако рецепторы к вазопрессину представлены во многих органах и системах человеческого организма. Это позволяет говорить о том, что физиологические эффекты данного гормона намного шире, чем можно предположить.

Результаты клинико-экспериментальных исследований, которые легли в основу этой статьи, показывают, как мало известно об этом уникальном гормоне, который принимает активное участие в регуляции многих биологических функций в организме человека и обладает широким спектром неклассических физиологических эффектов. Среди них регуляция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, костного метаболизма, углеводного и липидного обменов, системы гемо­стаза, эндотелиальной функции, механизмов стресса, хронического воспаления, инфекции и клеточной пролиферации, а также участие в механизмах регуляции боли, мнемо-когнитивной функ­ции, обеспечении социального поведения, реализации механизмов клеточного и системного старения. Вполне возможно, что очень скоро многие из этих неклассических физиологических эффектов вазопрессина найдут практическое применение в клинической медицине.

Гормоны и их роль в человеческом организме

В человеческом организме ежесекундно протекает масса самых разных биохимических превращений, от которых зависит функционирование не только отдельных органов и систем, но и организма в целом. Они необходимы для правильного протекания абсолютно всех физиологических процессов, начиная от синтеза необходимых веществ, изменения настроения и заканчивая зарождением новой жизни. Все это находится под контролем эндокринной системы, основными «агентами» которой являются гормоны.

Эндокринная система и гормоны: что это

Эндокринная система представляет собой целый комплекс взаимосвязанных между собой органов и эндокринных желез, синтезирующих гормоны. Они под руководством нервной системы регулируют течение огромного количества протекающих в организме биохимических превращений и работу внутренних органов посредством тех же гормонов.

Гормоны – биологически активные вещества, синтезирующиеся организмом в незначительных количествах и отвечающие за передачу информации другим органам, не меняя своей природы и не вступая напрямую в различные биохимические превращения.

Элементами эндокринной системы являются как непосредственно железы внутренней секреции (поджелудочная, щитовидная, паращитовидные железы), так и отдельные органы, а также части головного мозга, включая гипофиз, гипоталамус, эпифиз, тимус, надпочечники, гонады (яички у мужчин и яичники у женщин). Даже жировая ткань является гормонпродуцирующим органом. Кроме того, эндокринные клетки есть и в ряде других органов, включая сердце, почки и пр.

Каждый из них ответственен за продукцию конкретного гормона, который выделяется в кровь и с ней доставляется непосредственно в органы и ткани мишени, запуская или останавливая протекание того или иного процесса. Благодаря этому не только обеспечивается выполнение важных для жизнедеятельности процессов, но и способность организма чутко подстраиваться под изменения условий внутренней и внешней среды, расти и развиваться.

Взаимодействие гормонов с тканями осуществляется главным образом по принципу обратной связи. То есть синтезированной эндокринной железой гормон доставляется к клеткам-мишеням, запускает определенный процесс, что приводит к выработке другого гормона другой железой, который воздействует на источник продукции первого, давая знать, что нужный процесс осуществлен и тем самым тормозя его синтез. Таким образом, все гормоны и, соответственно, эндокринные органы тесно взаимосвязаны между собой и чутко реагируют на изменения в работе друг друга. Поэтому при возникновении нарушений в одном из органов эндокринной системы неизбежно страдает весь организм.

Таким образом, баланс гормонов очень важен для организма, но он может нарушаться на фоне действия различных факторов, в числе которых:

• стрессовые ситуации;
• хронический недосып;
• ослабление иммунитета;
• курение и злоупотребление алкоголем;
• нерациональное использование лекарственных средств;
• заражение гельминтами и другими паразитами;
• некоторые заболевания.

К сожалению, с подобными факторами может столкнуться каждый человек, поскольку избежать их в условиях современной жизни практически невозможно. Поэтому и нарушения гормонального баланса сегодня встречаются крайне часто, что приводит к неблагоприятным цепным изменениям в работе организма, нарушению протекания множества обменных процессов и развитию самых разнообразных заболеваний, осложнения которых способны приводить даже к летальным последствиям. А потому любые изменения в гормональном фоне требуют медикаментозной коррекции.

Тем не менее мужской организм более стабилен с точки зрения поддержания нормального гормонального фона. У женщин же он может колебаться в силу физиологических изменений, в частности при наступлении беременности, во время грудного вскармливания и при наступлении менопаузы. Кроме того, женский гормональный фон регулярно изменяется в течение каждого менструального цикла, чем объясняется тот факт, что сдавать анализы на женские половые гормоны необходимо строго в определенные дни цикла. В противном случае полученные данные могут быть неинформативными.

Во избежание развития различных заболеваний, обусловленных изменениями гормонального фона, важно его своевременно корректировать, в том числе и при физиологических изменениях, обусловленных менопаузой, поскольку дефицит эстрогенов повышает риск развития не только заболеваний половых органов, но и онкологии.

Сегодня известно более 60 различных гормонов, в число которых входят и половые. Женские половые гормоны называют эстрогенами, мужские – андрогенами. Тем не менее, эта градация довольно условна, поскольку в женском организме синтезируются как эстрогены, так и андрогены, точно так же, как и в мужском. Более того андрогены выступают в качестве основы для синтеза эстрогенов у женщин и играют важную роль в поддержании гомеостаза. Рассмотрим подробнее органы эндокринной системы и их основные гормоны.

Гипофиз и гипоталамус

Гипоталамус является своеобразным связующим звеном между эндокринной и нервной системой, поскольку он одновременно принадлежит к обеим. Именно он контролирует и объединяет эндокринные механизмы регуляции с нервными. В нем в ответ на получаемые от центральной и вегетативной нервной системы сигналы синтезируются так называемые нейрогормоны, которые ответственны за регуляцию выработки собственных гормонов другими эндокринными железами. Он же контролирует работу гипофиза, являющегося центральным органом эндокринной системы и оказывающего наибольшее влияние на деятельность остальных ее составляющих.

Именно гипоталамус способен отдать гипофизу команду усилить или замедлить продукцию всех остальных гормонов в организме.

Адренокортикотропный гормон

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) представляет собой гормон пептидного происхождения, который синтезируется передней долей гипофиза под влиянием вырабатываемых гипоталамусом нейрогормонов. Он ответственен за инициацию синтеза кортизола в надпочечниках, а также андрогенов, т. е. мужских половых гормонов. При этом адренокортикотропный гормон, который еще называют кортикотропином, способствует повышению чувствительности периферических тканей к действию кортикостероидов. В меньшей степени он ответственен за протекание биохимических процессов, отвечающих за образование костной ткани остеобластах.

Уровень АКТГ может колебаться под действием стресса, физических нагрузок, а также изменяется во время сна, беременности и зависит от фазы менструального цикла.

Нормой считается содержание АКТГ в крови в пределах от 0 до 46 пк/мл. Физиологический пик его выработки приходится на 6—8 часов, а минимум — на 18—23 часа. Его концентрация может повышаться при:

• первичной недостаточности коры надпочечников;
• синдроме Нельсона;
• врожденной гиперплазии надпочечников;
• паранеопластическом синдроме;
• синдроме эктопической продукции АКТГ и т. д.

Причиной повышения содержания АКТГ в крови может быть прием препаратов, содержащих глюконат кальция, инсулин, вазопрессин, эстрогены, кортикостероиды, спиронолактон, литий, метоприрон, этиловый спирт.

При длительном сохранении повышенной выработки АКТГ может наблюдаться увеличение размеров надпочечников, а также накапливание в их коре холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислоты, что приведет к ее разрастанию.

Снижение уровня АКТГ может быть следствием:

• вторичной надпочечниковой недостаточности;
• рака коры надпочечников;
• введения кортикостероидов;
• наличия опухоли, продуцирующей кортизол.

Вазопрессин (антидиуретический гормон)

Вазопрессин – пептидный гормон, который синтезируется задней долей гипофиза. Его основной задачей является сужение кровеносных сосудов, что является одним из механизмов регуляции уровня кровяного давления, а именно способствует его повышению. Также вазопрессин ответственен за обратное всасывание воды в почках, что приводит к уменьшению объема отводящейся мочи и поддержанию нормального водно-солевого обмена. Благодаря этому свойству вазопрессин и заслужил свое второе название – антидиуретический гормон.

При дефиците вазопрессина возможно развитие несахарного диабета.

Гормон роста

Соматотропин или гормон роста продуцируется гипофизом и является основным регулятором процесса роста и развития человека. Поддержание его выработки на должном уровне наиболее важно для детей в период с рождения до полового созревания, поскольку от него во многом зависит рост костей. У взрослых он сохраняется и отвечает за регуляцию плотности костей, поддержание мышечной массы, а также участвует в обмене жирных кислот.

Самый высокий уровень соматотропина в крови обычно наблюдается в ночное время. В норме у мужчин его концентрация составляет 0—3 нг/мл, у женщин – 0—8 нг/мл.

Недостаток гормона роста приводит к задержке физического развития детей, что может быть обусловлено опухолями и травмами гипофиза, перенесением менингита или рядом врожденных патологий. У взрослых дефицит соматотропина может приводить к повышению хрупкости костей, снижению объема мышц и концентрации липидов.

Избыток соматотропина наблюдается при опухолях гипофиза, которые обычно имеют доброкачественную природу. Это может выступать причиной гигантизма, формирования грубых черт лица, слабости, замедления полового развития, а у взрослых – акромегалии.

Лютеинизирующий гормон

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – гонадотропный гормоны передней доли гипофиза, который активизирует выработку половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. Он стимулирует синтез эстрогена и прогестерона, а также провоцирует разрыв созревшего фолликула в яичнике и наступление овуляции. При этом ЛГ тесно взаимосвязан с эстрогенами, поэтому при колебаниях их уровня возможно и изменение концентрации ЛГ. У мужчин ЛГ влияет на клетки семенников, стимулирую в них продукцию тестостерона.

Повышение синтеза лютеинизирующего гормона возможно при возникновении:

• патологий гипофиза, включая образование злокачественных опухолей;
• поликистоза яичников;
• эндометриоза;
• урологических патологий;
• опухолей яичек.

Уровень ЛГ у женщин напрямую зависит от фазы менструального цикла. В норме он резко повышается с наступлением менопаузы.

В качестве симптомов избытка ЛГ могут выступать частые головные боли, одышка, слабость, нарушения менструального цикла и признаки избытка эстрогенов.

Дефицит гормона наблюдается при нарушении работы гипофиза, выраженном недостатке веса вплоть до анорексии, сильном стрессе. В таких ситуациях могут отмечаться нарушения работы ЖКТ, слабость.

Фолликулостимулирующий гормон

Фолликулостимулирующий гормон или ФСГ представляет собой гликопротеиновый гормон, синтезируемый в передней доле гипофиза и принимающих непосредственное участие в регуляции деятельности половых желез. Его выработку активизирует снижение концентрации половых гормонов, а угнетение – повышение их уровня. В норме уровень ФСГ резко возрастает перед началом полового созревания при развитии вторичных половых признаков.

С установлением менструального цикла у женщин гормон активизирует процесс созревания фолликулов в яичниках и подготавливает их к действию ЛГ, а также стимулирует синтез эстрогенов, т. е. взаимодействует с ними по принципу обратной связи. У мужчин ФСГ оказывает влияние на развитие семенных канальцев и возрастание уровня тестостерона, а также активизирует формирование и созревание спермы в яичках.

Избыток ФСГ возникает при патологиях почек, опухолях гипофиза, алкоголизме, первичной недостаточности яичек, гипогонадизме, эндометриозе. Это сопровождается у женщин прорывными маточными кровотечениями в отсутствии прямой зависимости от фазы менструального цикла или же отсутствием менструации, частыми головными болями.

Дефицит ФСГ может присутствовать при поликистозе яичников, патологиях гипоталамо-гипофизарной системы, истощении, анорексии, карликовости. В таких ситуациях нарушается менструальный цикл, возникают инфекционные или обостряются хронические заболевания половых органов, может возникнуть бесплодие.

Окситоцин

Окситоцин представляет собой нейропептид, накапливающийся в задней доле гипофиза и ответственный за сокращение мышц матки и протоков молочных желез, что приобретает особенную важность во время родов и последующего грудного вскармливания. Кроме того, окситоцин еще называют гормоном доверия, поскольку при увеличении его содержания в крови повышается уровень эмпатии и расположения.

Пролактин

Пролактин – еще один гормон гипофиза, который стимулирует нормальное развитие молочных желез, выработку молока при беременности, а также ответствен за поддержание лактации после родов. Кроме того, он регулирует синтез прогестерона и угнетает продукцию ФСГ, чем обеспечивает сохранение регулярности менструального цикла.

Высокая концентрация пролактина характерна для:

• гипотиреоза;
• образования опухолей гипофиза и гипоталамуса;
• ХПН;
• синдрома поликистозных яичников;
• гипогонадизма;
• сильного стресса.

Это приводит к развитию бесплодия, аменореи (отсутствию менструаций) и галактореи (образованию грудного молока вне наступления беременности и лактации). Это может сопровождаться дискомфортом в груди и головными болями.

В норме повышенный уровень пролактина наблюдается после родов при сохранении грудного вскармливания, что оказывает ановуляторное действие на яичники и снижает вероятность наступления беременности.

Дефицит гормона возникает при недостаточности гипофиза, что типично для:

• синдрома Шихана (некроз гипофиза, обусловленный чрезмерной кровопотерей при родах);
• травм, операций, лучевой терапии, затрагивающих гипофиз;
• приема противоэпилептических препаратов, некоторых кортикостероидов, дофаминэргетиков и т. д.

При снижении концентрации пролактина наблюдается повышенное потоотделение, сильная жажда. Если же у женщины синдром Шихана, происходит прекращение лактации, а затем постепенное уменьшение размера молочных желез, снижение веса, нарушение менструального цикла, снижение либидо.

Тиреотропный гормон

Тиреотропный гормон или ТТГ, прежде всего, отвечает за выработку гормонов щитовидной железы, ответственных за поддержание нормального уровня энергии. Поэтому при изменениях его выработки немедленно происходит нарушение синтеза тиреоидных гормонов, что приводит к развитию соответствующих заболеваний. Причинами нарушения продукции ТТГ гипофизом являются патологии гипоталамуса, а также щитовидной железы. Поэтому повышенные концентрации ТТГ в крови обнаруживаются при:

• гипотиреозе;
• опухолях гипофиза;
• преэклампсии;
• психических заболеваниях;
• недостаточности надпочечников.

Дефицит ТТГ характерен для диффузного токсического зоба, болезни Пламмера, гипертиреоза беременных, а также аутоиммунного тиреоидита и кахексии.

Щитовидная железа

Щитовидная железа представляет собой небольшую железу внутренней секреции, расположенную на передней поверхности шеи и состоящей из двух половин, объединенных между собой перешейком. Она продуцирует те самые тиреоидные гормоны, которые имеют тесную взаимосвязь с ТТГ.

Тиреоидные гормоны представляют собой биологически активные вещества, в молекулах которых присутствует йод. Это тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), которые регулируют процессы роста и развития организма, а также участвуют в регуляции скорости метаболизма. Они повышают потребность тканей в кислороде, а также способствуют повышению артериального давления, частоты и силы сердечных сокращений.

От тиреоидных гормонов зависит энергичность человека, его психологическая энергия и скорость протекания когнитивных процессов. Также они способствуют образованию глюкозы и в печени и ее использованию клетками, при этом они подавляют накопление гликогена. Кроме того, тиреоидные гормоны способствуют более быстрому разложению жира и препятствуют образованию нового.

Паращитовидные железы

Паращитовидные железы – крошечные парные эндокринные железы, расположенные за щитовидной железой. Их основной задачей является синтез паратгормона, который необходим для обеспечения правильного формирования костей и синтеза витамина D. Также он принимает участие в выведении кальция и фосфора вместе с мочой.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа расположена в брюшной полости и является не только железой внутренней секреции, но и органом пищеварительной системы. Но ее гормонам отводится особенно большая роль в регуляции белкового, жирового и особенно углеводного обмена. К их числу принадлежат:

• Глюкагон – пептидный гормон, отвечающий за повышение уровня сахара в крови за счет поступления глюкозы в кровь в результате расщепления гликогена. Он также стимулирует выработку инсулина, способствует повышению артериального давления, частоты и силы сердечных сокращений. В высоких дозах он провоцирует расслабление кишечника. Но наиболее важен гормон для обеспечения возможности мобилизации организма в стрессовых ситуациях за счет обеспечения клеток источником энергии – глюкозой.
• Инсулин – отвечает за снижение уровня глюкозы в крови, что делает его одним из наиболее важных гормонов в регуляции обмена углеводов, а также белков и липидов. При дефиците инсулина или нарушениях чувствительности клеток к нему развивается сахарный диабет.

Надпочечники

Надпочечники – парные органы эндокринной системы, расположенные непосредственно над почками. Основными гормонами, синтезируемыми ими, являются:

• Адреналин – гормон страха, который синтезируется, когда человек попадает в стрессовую ситуацию, а также чувствует угрозу жизни. Он обеспечивает мгновенную мобилизацию организма, что приводит к кратковременному увеличению физических возможностей.
• Альдостерон – участвует в регуляции водно-солевого обмена, так как способствует задерживанию натрия и воды, но стимулирует выведение калия.
• Кортикостероиды представлены кортизолом, кортизоном и кортикостероном. Все они обладают мощным противовоспалительным действием и способны оказывать воздействие на весь организм. Также они принимают участие в поддержание нормального уровня сахара в крови, за счет его расщепления и запасания организмом в печени в виде гликогена, а также мышечного тонуса и кровяного давления.

Функционирование надпочечников контролируется гипофизом и гипоталамусом.

Половые гормоны

Половые гормоны всех видов вырабатываются и у мужчин, и у женщин. Но у мужчин преобладают андрогены, а у женщин – эстрогены. Синтезируются они частично в надпочечниках, но в основном в яичниках и яичках.

Прогестерон

Прогестерон синтезируется образовавшимся после разрыва фолликула и наступления овуляции желтым телом. Это временная эндокринная железа, которая постепенно рассасывается. Прогестерон ответственен за подготовку эндометрия (внутреннего слоя матки) к прикреплению оплодотворенной яйцеклетки. Также он задействован в подготовке молочных желез к продукции грудного молока.

Причинами повышения уровня прогестерона выступают кисты желтого тела, опухоли яичников и матки, нарушения функционирования надпочечников, ХПН. При избытке прогестерона наблюдаются:

• маточные кровотечения;
• дискомфорт в боковой части низа живота, молочных железах;
• нарушения менструального цикла;
• повышение нервозности, склонности к депрессивным состояниям;
• быстрая утомляемость;
• резкий набор веса.

Дефицит прогестерона наблюдается при патологиях гипофиза, провоцирующих снижение ЛГ, маточных кровотечениях, сальпингоофорите. В таких ситуациях менструации затягиваются или прекращаются. При этом наблюдается увеличение сексуального влечения.

Эстрогены

Эстрогены синтезируются в яичниках у женщин, а у мужчин в яичках. У женщин они управляют развитием женских половых органов и вторичных половых признаков, а у мужчин ответственны за регуляцию деятельности простаты и яичек. Кроме того, эстрогены участвуют в жировом и минеральном обмене.

Избыток эстрогенов в организме возникает при ожирении, попадании в организм ксеноэстрогенов, дисфункции щитовидной железы, гипотиреозе. Повышение уровня эстрогенов сопровождается:

• увеличением чувствительности молочных желез;
• быстрым набором веса;
• нарушениями МЦ;
• выпадением волос;
• перепадами настроения;
• нарушениями работы кишечника;
• постоянной усталостью.

Дефицит эстрогенов в организме может наблюдаться при:

• заболеваниях внутренних половых органов;
• длительном приеме антагонистов ГнРГ;
• климаксе;
• после химиотерапии.

Если эстрогена вырабатывается в организме недостаточно, это может приводить к оволосению по мужскому типу, огрубению голоса, а также нарушению менструального цикла вплоть до отсутствия менструации. При дефиците эстрогенов наблюдается снижение работоспособности, слабость, нарушения сна, возникает раздражительность и пропадает сексуальное влечение.

Тестостерон

Тестостерон – мужской половой гормон, ответственный за формирование вторичных половых признаков и репродуктивную функцию. У мужчин он синтезируется в яичках, что контролируется ЛГ, и в небольших количествах – в надпочечниках. У женщин же продуцируют тестостерон надпочечники и в малых количествах яичники.

На уровень тестостерона влияет витамин D, который, как было обнаружено недавно, так же является гормоном и антиоксидантом. Но снижение его концентрации чаще всего обусловлено патологиями гипофиза и гипоталамуса, травмами яичек, бесплодием или недоразвитием яичек. Избыток тестостерона может свидетельствовать об опухолях в яичках или надпочечниках, гипертиреозе, поликистозе яичников.

Существует еще множество других гормонов, каждый из которых выполняет свою функцию в организме и важен для него. Это и мелатонин, отвечающий за нормальный сон, и ренин с ангиотензином, обеспечивающие контроль над артериальным давлением, и многие другие.

Заместительная гормональная терапия: стоит ли бояться?

Заместительная гормональная терапия или ЗМТ – основной способ восстановления нормального гормонального фона при недостаточном синтезе организмом собственных. Как правило, она назначается пожизненно и позволяет избежать не только серьезных, но иногда и необратимых изменений в организме.

Тем не менее в обществе сформировалось понятие, что гормоны – это нечто плохое, что обязательно вызывает набор веса и другие нежелательные последствия. В действительности при правильном подборе дозировки ожидать подобных явлений не стоит, поскольку поступающий в организм извне гормон заменяет собственные, встраиваясь в цепь биохимических превращений и никоим образом не оказывая отрицательного влияния на деятельность организма. Напротив, он заменяет собой недостающий в организме собственный гормон, чем обеспечивает правильное протекание контролируемых им процессов.

Действительно ЗМТ обычно назначается пожизненно, но это обусловлено не ее особенностями, а невозможностью устранить средствами современной медицины причину дефицита синтеза собственного гормона в организме. В частности, такая потребность существует при:

• сахарном диабете 1 типа, а иногда и 2 типа, когда в организме существует резкий дефицит гормона поджелудочной железы (инсулина);
• гипотиреозе при недостатке тиреоидных гормонов;
• климактерическом синдроме;
• удалении матки и придатков в любом возрасте;
• бесплодии и т. д.

В ряде случаев гормональная терапия назначается временно. Это показано при наличии возможности восстановить правильную работу гормонпродуцирующего органа, например, за счет удаления опухоли, устранения воспалительного процесса и т. д.